Η θυρεοειδίτιδα Hashimoto είναι η συχνότερη αυτοάνοση πάθηση του θυρεοειδούς αδένα. Αποτελεί την πιο συχνή αιτία υποθυρεοειδισμού στον γενικό πληθυσμό και εμφανίζει αυξημένη επίπτωση στις γυναίκες μέσης ηλικίας. Στην αιτιοπαθογένεια της συμμετέχουν γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Τα κύτταρα του θυρεοειδούς αδένα υπό φυσιολογικές συνθήκες παράγουν μέτριες ποσότητες δραστικών μορφών οξυγόνου, οι οποίες είναι απαραίτητες για την σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών. Μελέτες σε ασθενείς με θυρεοειδίτιδα Hashimoto έδειξαν ότι οι ασθενείς αυτοί, ακόμα και όταν είναι ευθυρεοειδικοί έχουν αυξημένα επίπεδα οξειδωτικού στρες. Άμεσα σχετιζόμενα με το οξειδωτικό στρες είναι τα τελικά προϊόντα μη ενζυματικής γλυκοζυλίωσης (AGEs), τα οποία παράγονται σε συνθήκες υπεργλυκαιμίας και αυξημένου οξειδωτικού στρες. Στην διαμόρφωση των επιπέδων των AGEs αλλά και του οξειδωτικού στρες στον οργανισμό μετέχει η διατροφή. Στον μεταβολισμό των AGEs συμμετέχει ο υποδοχέας RAGE, ο οποίος ενισχύει την δράση τους. Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου του υποδοχέα RAGE, -429T>C και -374T>A, συσχετίζονται με ένα ευρύ φάσμα ασθενειών. Δεν υπάρχουν αντίστοιχες μελέτες για τον ρόλο των πολυμορφισμών αυτών στην αυτοάνοση θυρεοειδική νόσο.
Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η μελέτη της επίδρασης του οξειδωτικού στρες και της διατροφής στην εμφάνιση και στην εξέλιξη της θυρεοειδίτιδας Hashimoto, σε ευθυρεοειδικές γυναίκες με θυρεοειδίτιδα Hashimoto. Επίσης τον ίδιο πληθυσμό διερευνήθηκε η κατανομή και ο ρόλος των πολυμορφισμών του γονιδίου του υποδοχέα RAGE, -429T>C και -374T>A.
Στην μελέτη συμμετείχαν συνολικά 317 ευθυρεοειδικές γυναίκες 19 - 69 ετών. Οι 218 γυναίκες είχαν θυρεοειδίτιδα Hashimoto (HT) και ανάλογα με την λήψη ή όχι θεραπείας υποκατάστασης χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Η ομάδα «HT υπό θεραπεία» περιείχε 102 γυναίκες με HT οι οποίες λάμβαναν θυροξίνη και η ομάδα «HT χωρίς θεραπεία» περιείχε 116 γυναίκες με HT οι οποίες δεν ελάμβαναν θεραπεία υποκατάστασης. Οι υπόλοιπες 99 γυναίκες δεν έπασχαν
από θυρεοειδική νόσο και αποτελούσαν την ομάδα ελέγχου. Ως δείκτης οξειδωτικού στρες μετρήθηκαν τα ολικά οξειδωμένα λιπίδια στον ορό (TOS). Μελετήθηκαν οι πολυμορφισμοί -429T>C και -374T>A του γονιδίου του υποδοχέα RAGE.
Η συχνότητα του πολυμορφισμού -429 T>C του γονιδίου του υποδοχέα RAGE ήταν αυξημένη στις γυναίκες με HT, ειδικότερα σε εκείνες που έπαιρναν θεραπεία υποκατάστασης (χ2=6.85 df=2, p=0.032). Η συχνότητα του πολυμορφισμού -374T>A δεν διέφερε ανάμεσα στις ομάδες που μελετήθηκαν. Τα επίπεδα του οξειδωτικού στρες ήταν αυξημένα στις ασθενείς HT υπό θεραπεία σε σύγκριση με τις ασθενείς HT χωρίς θεραπεία και με την ομάδα ελέγχου (Mann-Whitney test, p<0.05). Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι η τιμή TOS πάνω από 590 μmol/L σε γυναίκες με HT σχετιζόταν με αυξημένη πιθανότητα οι γυναίκες αυτές να αναπτύξουν κλινικό υποθυρεοειδισμό και να χρειαστούν θεραπεία υποκατάστασης (OR=2.9). Η πιθανότητα αυτή αυξανόταν ακόμα περισσότερο όταν οι γυναίκες εκτός από τα υψηλά επίπεδα οξειδωτικού στρες ήταν και φορείς του πολυμορφισμού -429T>C (OR= 5.4).
Επίσης παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση των τιμών ΔΜΣ με τα επίπεδα του TOS (r=0.265, p<0.01). Όταν χωρίστηκαν οι συμμετέχουσες με βάση τον ΔΜΣ (φυσιολογικό βάρος, υπέρβαρες, παχύσαρκες), βρέθηκε ότι το ποσοστό των γυναικών με υψηλό TOS (TOS≥590 μmol/L) ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα των παχύσαρκων γυναικών (χ2=17.0, β.ε.=2, p<0.01). Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι τιμή ΔΜΣ πάνω από 24.9 Kg/m2 σχετίζονταν με αυξημένη πιθανότητα οι γυναίκες αυτές να έχουν ψηλά επίπεδα TOS (OR=2.9). Ακόμα βρέθηκε ότι η ύπαρξη αϋπνίας αύξανε την πιθανότητα εμφάνισης ψηλών επιπέδων TOS (OR=2.7). Προς την ίδια κατεύθυνση, η περιορισμένη κατανάλωση φρούτων (<2 μερίδες ημερησίως) και τσαγιού (<2-3 φλυτζάνια εβδομαδιαίως) αύξανε τον κίνδυνο εμφάνισης υψηλού TOS (OR 2.6, OR. 1.8 αντίστοιχα). Όλοι οι παραπάνω παράγοντες είχαν σημαντική επίδραση στα επίπεδα του TOS και ήταν ανεξάρτητοι μεταξύ τους.
Συνοψίζοντας, τα ευρήματα της μελέτης υποστηρίζουν την συμμετοχή του οξειδωτικού στρες και του πολυμορφισμού -429T>C του γονιδίου του
υποδοχέα RAGE στην ανάπτυξη και πρόοδο της θυρεοειδίτιδας Hashimoto. Επίσης η διατήρηση του ΔΜΣ εντός φυσιολογικών ορίων, οι επαρκείς ώρες βραδινού ύπνου, η κατανάλωση φρούτων πάνω από 2 μερίδες ημερησίως και τσαγιού πάνω από 3 φλυτζάνια εβδομαδιαίως συμβάλλουν στην διατήρηση χαμηλών επιπέδων οξειδωτικού στρες στον οργανισμό.
(EL)
Hashimoto’s thyroiditis is the most common autoimmune thyroid disease and the main cause of hypothyroidism. It affects people of any age with an increased incidence in middle-aged women. Both genetic and environmental factors are implicated in the pathogenesis and the development of this disease. Thyroid gland normally produces moderate amounts of reactive oxygen species, which are necessary for thyroid hormone synthesis. Previous studies have shown that patients with Hashimoto's thyroiditis have elevated oxidative stress levels, even when they are euthyroid. Oxidative stress is associated with advanced glycation end products (AGEs) since both hyperglycemia and increased levels of oxidative stress increase the production of AGEs. Nutrition affects both oxidative stress and AGEs levels. AGEs’ effect is enhanced by binding to the RAGE receptor. Polymorphisms of the RAGE receptor gene, -429T>C and -374T>A, are involved in a wide range of diseases. So far, no similar studies have examined the role of these polymorphisms in autoimmune thyroid disease.
The aim of the present study was to investigate the effect of oxidative stress and nutrition on the development and the progression of Hashimoto's thyroiditis, in euthyroid women with Hashimoto's thyroiditis. Moreover, the distribution and the possible role of the two common polymorphisms of the RAGE gene, -429T>C and -374T>A, in Hashimoto’s thyroiditis were examined.
The study involved 317 euthyroid women 19 - 69 years old. The participants with Hashimoto’s thyroiditis (HT) were classified into two groups: the “HT with treatment” group consisted of 102 women on T4 replacement and the “HT without treatment” group consisted of 116 women who did not receive thyroxine treatment. The control group consisted of 99 women with no thyroid disease. To evaluate oxidative stress, total lipid peroxide levels (TOS) in serum were measured. Genotyping was performed to study the presence of -429T>C and -374T>A polymorphisms in the RAGE gene.
The results of this study showed that women with HT, particularly those on T4 replacement (x2=6.85, df=2, p=0.032) had an increased frequency of the
102
polymorphism -429 T>C of the RAGE receptor gene. The frequency of the polymorphism -374T>A did not differ among the studied groups. The levels of oxidative stress were significantly elevated in the “HT with treatment” group compared to the “HT without treatment” and the control group (Mann-Whitney test, p<0.05). Further analysis demonstrated that TOS levels higher than 590 μmol/L in euthyroid women with HT are associated with an increased risk to develop hypothyroidism (OR=2.9). This risk is further increased in the carriers of the RAGE -429T>C polymorphism (OR=5.4).
Moreover, correlation between BMI values and TOS levels was observed (r=0.265, p<0.01). The participants were classified into three groups based on BMI values (normal weight, overweight, obese) and the percentage of women with high TOS levels (TOS≥590 μmol/L) was found to be higher in the obese group (x2=17.0, df=2, p<0.01). Further analysis showed that BMI value above 24.9 Kg/m2 is associated with an increased risk of high TOS levels (OR=2.9). Furthermore, women suffering from insomnia had increased risk of having high TOS levels (OR=2.7). A similar association was observed between nutrition and oxidative stress since limited consumption of fruits (<2 servings per day) and tea (<2 to 3 cups a week) appeared to increase the risk of high TOS levels (OR=2.6, OR=1.8 respectively). Logistic regression analysis showed that all these factors had a significant effect on the levels of TOS and were independent of each other.
In conclusion, our study suggests that both oxidative stress and the polymorphism -429T>C of the RAGE receptor contribute to the development and progression of Hashimoto’s thyroiditis. Behaviors such as maintaining a BMI within the normal range, getting sufficient hours of night sleep, consuming fruits more than 2 servings per day and tea more than 3 cups a week, all contribute in maintaining oxidative stress at low levels.
(EN)
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
