Το αμυλοειδές πεπτίδιο Aβ προκύπτει από την πρωτεολυτική επεξεργασία της διαμεμβρανικής προδρόμου πρωτεΐνης του αμυλοειδούς. Η στερεοδιαταξική αλλαγή και η επακόλουθη συσσωμάτωση του πεπτιδίου στον εγκέφαλο, αποτελούν καθοριστικό γεγονός στην παθογένεση της νόσου του Alzheimer, η οποία είναι με διαφορά η συχνότερη αιτία εμφάνισης άνοιας παγκοσμίως. Η νόσος χαρακτηρίζεται κλινικά από την παρουσία νευροϊνιδιακών δεματίων της πρωτεΐνης tau και αμυλοειδών πλακών, με βασικό συστατικό το πεπτίδιο Aβ, στον εγκέφαλο. Τα τελευταία δεδομένα καταδεικνύουν το στάδιο του ολιγομερούς του αμυλοειδούς πεπτιδίου Aβ ως το πλέον τοξικό, το οποίο ίσως πυροδοτεί την έναρξη των γεγονότων που οδηγούν στον νευρωνικό θάνατο. Ως εκ τούτου, η αναστολή του ολιγομερισμένου αμυλοειδούς πεπτιδίου Aβ μπορεί να διαδραματίσει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη φαρμάκων και τα φυσικά προϊόντα είναι πολύτιμοι υποψήφιοι. Πολλά φυτά της ελληνικής χλωρίδας χρησιμοποιούνται παραδοσιακά για τις θεραπευτικές τους ιδιότητες λόγω της πληθώρας δευτερογενών μεταβολιτών. Αυτά τα μικρά οργανικά μόρια έχουν χρησιμεύσει ως πολύτιμη πηγή βιοδραστικών ενώσεων λόγω των μοναδικών χημικών τους δομών και των συχνά ευνοϊκών φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων τους. Πολλά από αυτά εμφανίζουν αντιφλεγμονώδη, αντιοξειδωτική και αντιαμυλοειδογόνο δράση σε αρκετά πειράματα in vitro και in vivo και επομένως θεωρούνται μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την πρόληψη και τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Αντικείμενο της διπλωματικής εργασίας είναι η μελέτη και η αξιολόγηση πιθανών αναστολέων του ολιγομερισμένου αμυλοειδούς πεπτιδίου Aβ, προερχόμενων από φυτικά είδη του Γένους Cistus που φύονται στον ελληνικό χώρο, με τη χρήση υπολογιστικών μεθόδων. Οι τεχνικές που αξιοποιούνται είναι η Μοριακή Αγκυροβόληση άκαμπτου υποδοχέα-εύκαμπτου προσδέτη και οι προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής, προκειμένου να διερευνηθούν τα καταλληλότερα μικρά μόρια-προσδέτες που μεταβάλλουν τη δομική ακεραιότητα του ολιγομερισμένου αμυλοειδούς πεπτιδίου Αβ και είναι ικανά να αναστείλουν τη συσσωμάτωσή του στη νόσο του Alzheimer. Επιπλέον, έγινε η υπολογιστική αξιολόγηση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων των υποψήφιων αναστολέων. Εννέα από τους 109 προσδέτες θεωρήθηκαν αρκετά επιτυχείς από την προκαταρκτική μελέτη της Μοριακής Αγκυροβόλησης και υποβλήθηκαν σε προσομοιώσεις. Όλοι οι προσδέτες διατήρησαν την τοπολογική τους συγγένεια με το πενταμερές του αμυλοειδούς πεπτιδίου Αβ, σχηματίζοντας σταθερά σύμπλοκα, ενώ όλες σχεδόν οι ενώσεις μετέβαλαν τη στερεοδιάταξη του πεπτιδίου, που ευθύνεται για τον παθολογικό χαρακτήρα του. Παρατηρήθηκε ελάττωση του αριθμού των αμινοξικών καταλοίπων του ολιγομερούς που λαμβάνουν μέρος σε β-κλώνους, και παράλληλα εμφανίστηκαν, σε κάποιες περιπτώσεις για μεγάλα χρονικά διαστήματα, ελικοειδείς δομές, οι οποίες χαρακτηρίζουν το φυσιολογικό μονομερές. Ιδιαίτερα υποσχόμενοι αναστολείς αναδεικνύονται οι Benzyl benzoate, 3-(3-Methylphenyl) propiophenone και Carvacrol δεδομένου ότι σε συνδυασμό με τα πολύ θετικά αποτελέσματα στις προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής, εμφανίζουν και πολύ ευνοϊκές φαρμακοκινητικές ιδιότητες, με την in silico αξιολόγηση να προβλέπει ότι μπορούν να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Συνεπώς, οι τρεις αυτές ενώσεις θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως δυνητικοί αναστολείς του τοξικού ολιγομερισμένου αμυλοειδούς πεπτιδίου Αβ, στοχεύοντας έτσι έναν θεμελιώδη μηχανισμό ασθένειας.
(EL)
Amyloid beta (Aβ) peptide results from the proteolytic cleavage of the transmembrane amyloid precursor protein (APP). The structural changes and the subsequent aggregation of the peptide in the brain are a decisive event in the pathogenesis of Alzheimer's disease, which is by far the most common cause of dementia worldwide. The disease is clinically characterized by the presence of neurofibrillary tangles of tau proteins and amyloid plaques in brain, with the main component in the latter being the Aβ peptide. Contemporary data demonstrate the oligomer stage of Aβ peptide as the most toxic, possibly triggering the onset of events leading to neuronal death. Therefore, inhibition of the oligomerized Aβ peptide may play a critical role in drug development and natural products are valuable candidates. Many plants of the Greek flora are traditionally used for their therapeutic properties due to the abundance of secondary metabolites. These small organic molecules have served as a valuable source of bioactive compounds due to their unique chemical structures and often favorable pharmacokinetic properties. Many of them show anti-inflammatory, antioxidant and anti-amyloidogenic activity in several in vitro and in vivo experiments and are therefore considered a promising strategy for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases. Subject matter of this thesis is the study and evaluation of potential inhibitors of the oligomerized Aβ peptide, derived from plant species of the genus Cistus that grow in Greece, using computational methods. Rigid receptor-Flexible ligand Molecular Docking and Molecular Dynamics simulations were used, in order to investigate the most active ligands that alter the structural integrity of oligomerized Aβ peptide and are able to inhibit its aggregation in Alzheimer's disease. Furthermore, the computational evaluation of the pharmacokinetic properties of the candidate inhibitors was performed. Nine of the 109 ligands were deemed sufficiently successful by the preliminary Molecular Docking study and were subjected to molecular dynamics simulations. All ligands retained their topological affinity with the Aβ peptide pentamer, forming stable complexes, while almost all compounds altered the structural conformation of the peptide, which is responsible for its pathological activity. A decrease in the number of amino acid residues of the oligomer that take part in β-strands was observed, and at the same time, helical structures, which characterize the normal monomer, appeared, in some cases for long periods of time. Particularly, promising inhibitors are Benzyl benzoate, 3-(3-Methylphenyl) propiophenone and Carvacrol since, in combination with quite positive results regarding the Molecular Dynamics simulations, they also show favorable pharmacokinetic properties, with the in silico evaluation predicting that they can penetrate the blood-brain barrier. Therefore, these three compounds could act as potential inhibitors of toxic oligomerized amyloid beta peptide, thereby targeting a fundamental disease mechanism.
(EN)
/aggregator-openarchives/portal/institutions/uoa
