Οι καρδιαγγειακές παθήσεις (CVD) παραμένουν η κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως αριθμώντας, σύμφωνα με τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας (WHO), πάνω από 17,9 εκ. θανάτους το 2019, αναδεικνύοντας έτσι την ανάγκη για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων που θα προλαμβάνουν ή/και θα αντιμετωπίζουν επαρκώς καρδιαγγειακές παθήσεις. Πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει το ρόλο των κινασών όπως οι κινάσες σερίνης-θρεονίνης ROCK1/2 (Rho-associated protein kinase) και των κινασών τυροσίνης JAK1/2/3 (Janus kinases) στη παθογένεση της αθηροσκλήρωσης που αποτελεί έναν από τους κύριους υποκείμενους παράγοντες για CVD και την πρόκληση οξέων κλινικών επιπλοκών όπως το έμφραγμα του μυοκαρδίου και το εγκεφαλικό επεισόδιο (Mehta, 2018; Surma et al., 2011).
Η παρούσα εργασία στόχευσε στην in silico μελέτη μίας βιβλιοθήκης νέων συνθετικών μορίων αναλόγων πουρίνης-πιπεραζίνης ως δυνητικών αναστολέων των JAK και ROCK κινασών. Ορισμένα από αυτά τα ανάλογα έχουν ήδη δείξει in vitro πολύ καλή αντιφλεγμονώδη και αντιθρομβωτική δράση και κάποια έδειξαν ισχυρή καρδιοπροστατευτική δράση in vivo. (Koufaki et al., 2012; Maugé et al., 2014) Επιπλέον, in vitro έλεγχοι ή/και πρωτεομική ανάλυση υπέδειξαν τις JAK και ROCK κινάσες ως βιολογικούς στόχους για ορισμένα μέλη της βιβλιοθήκης. (Kardeby et al., 2019; Paramel et al., 2022) Εφαρμόστηκαν τεχνικές μοριακής πρόσδεσης (in silico molecular docking) των αναλόγων στο καταλυτικό κέντρο των μελετούμενων κινασών ώστε να αναγνωριστούν τα φαρμακοφόρα χαρακτηριστικά που συντελούν στη δράση τους. Επιπλέον, εφαρμόστηκαν προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής μεγάλης χρονικής διάρκειας ώστε να αξιολογηθεί η σταθερότητα των αλληλεπιδράσεων με κρίσιμα αμινοξέα της θήκης πρόσδεσης. Τα ληφθέντα αποτελέσματα σε συνδυασμό και με μελέτης πρόβλεψης ADME ιδιοτήτων χρησιμοποιήθηκαν περαιτέρω για το σχεδιασμό νέων συνθετικών αναλόγων 2ης γενιάς.
Μέρος των αποτελεσμάτων της παρούσας διπλωματικής εργασίας δημοσιεύτηκαν πρόσφατα στο επιστημονικό περιοδικό European Journal of Pharmacology [Paramel et al; European Journal of Pharmacology 929 (2022) 175128].
(EL)
Cardiovascular diseases (CVD) remain the leading cause of deaths worldwide, as according to the World Health Organization (WHO), more than 17.9 million deaths in 2019 happened due to CVD, thus highlighting the need to develop new drugs that will prevent and / or will adequately treat cardiovascular disease. Recent studies have highlighted the role of kinases such as serine-threonine kinases ROCK1 / 2 (Rho-associated protein kinase) and tyrosine kinases JAK1/2/3 (Janus kinases) in the pathogenesis of atherosclerosis which is one of the major underlying factors for CVD and the induction of acute clinical complications such as myocardial infarction and stroke (Mehta, 2018; Surma et al., 2011).
In the current diploma thesis, in silico studies were applied for the study of a series of new synthetic purine-piperazine analogs as inhibitors against JAK and ROCK kinases. Members of the library have already shown in vitro strong anti-inflammatory and antithrombotic activity and some analogs have shown strong cardioprotective activity in vivo. (Koufaki et al., 2012; Maugé et al., 2014) Moreover, in vitro screening and/or proteomics revealed that they could exert their activity through JAK and ROCK kinases inhibition. (Kardeby et al., 2019; Paramel et al., 2022). In silico docking studies of the library members at the catalytic center of the studied kinases have revealed the pharmacophoric features that potentially contribute to their activity. In addition, long-time Molecular Dynamics simulations assessed the stability of the established interactions with critical amino acids of the binding site. The obtained results combined with ADME predictions were further exploited towards the design of 2nd generation analogs.
Part of the results of this thesis were recently published in the European Journal of Pharmacology [Paramel et al; European Journal of Pharmacology 929 (2022) 175128].
(EN)
/aggregator-openarchives/portal/institutions/uoa
