Οι περισσότερες ασθένειες όπως οι καρδιαγγειακές, το μεταβολικό σύνδρομο και οι φλεγμονώδεις διαταραχές είναι πολυπαραγοντικής φύσης. Ο σχεδιασμός φαρμάκων πολλαπλών στόχων (Multi Target Drugs, MTD) φαίνεται να είναι μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση. Σε αυτή τη μελέτη, έχει αναπτυχθεί μια σειρά βενζοξαζινών με στόχο την ταυτόχρονη δράση τους σε διάφορους μοριακούς βιολογικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται σε πολυπαραγοντικές νόσους. Οι 6 νέες ενώσεις, με δομή αρωματικά υποκατεστημένης 1,4-Βενζοξαζίνης, συντέθηκαν σε υψηλές αποδόσεις, χαρακτηρίστηκαν μέσω φασματοσκοπίας 1Η-NMR και 13C-NMR και αξιολογήθηκαν φαρμακολογικά in vitro και in vivo για την αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδη και αντι-υπερλιπιδαιμική τους δράση.
Τα περισσότερα από τα νέα παράγωγα παρουσίασαν βελτιωμένη αντιοξειδωτική δράση σε σχέση με την ένωση αναφοράς, σε δοκιμασίες δέσμευσης της ελεύθερης ρίζας DPPH και αναστολής της υπεροξείδωσης λιπιδίων, με την πιο δραστική ένωση να φέρει IC50 1 μΜ έναντι υπεροξείδωσης λιπιδίων in vitro. Μελέτες in vivo επιβεβαιώνουν ότι η Ολική Αντιοξειδωτική Ικανότητα πλάσματος (TAC) μυών αυξάνεται έως και 79%, μετά την χορήγηση αυτής της ένωση. Η αντιφλεγμονώδης δράση μελετήθηκε μέσω in vitro αναστολής του ενζύμου λιποξυγονάση (LOX) και in vivo μέσω μείωσης οιδήματος άκρου ποδός μυός. Τα αποτελέσματα έδειξαν αξιοσημείωτη δράση (IC50=18-300 μΜ και 28-50% αναστολή, αντίστοιχα).
Η διαταραχή των επιπέδων χοληστερόλης οδηγεί σε υπερλιπιδαιμία που πιθανότατα οδηγεί σε καρδιαγγειακή νόσο/αθηροσκλήρωση. Σύμφωνα με in vivo πρωτόκολλο υπερλιπιδαιμίας σε μύες, οι ενώσεις είναι ικανές να επαναφέρουν τα επίπεδα λιπιδίων στο πλάσμα στο φυσιολογικό με σημαντική μείωση των τριγλυκεριδίων κατά 50-81%, αύξηση της HDL έως και 131% και μείωση της LDL έως 92%.
Δεδομένου του ότι η ανισορροπία στα επίπεδα χοληστερόλης των κυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε αλλοιώσεις στα νευρικά κύτταρα, τα παράγωγα αξιολογήθηκαν περαιτέρω για πιθανή δράση έναντι νευροεκφύλισης. Η δέσμευση ιόντων σιδήρου (δοκιμασία φερροζίνης) από τα νέα παράγωγα οδήγησαν σε μείωση των ελεύθερων ιόντων σιδήρου έως και 86%. Επιπλέον, στην αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) οι ενώσεις παρουσίασαν ενδιαφέρουσα δράση, σε σύγκριση με τη μη δραστική ένωση αναφοράς.
Συμπερασματικά, το πολυλειτουργικό προφίλ των νέων παραγώγων φαίνεται να τους προσδίδει δράση ως παράγοντες κατά των καρδιαγγειακών παθήσεων, ιδιαίτερα της αθηροσκλήρωσης, ενώ μπορεί επίσης να συμβάλλουν στην αντιμετώπιση νευροεκφυλιστικών διαταραχών.
(EL)
Given the fact that most disorders such as cardiovascular, metabolic and inflammatory diseases are multifactorial in nature, multi-target drug design (MTD) seems to be a promising approach in order to aim to a multiplicity of targets involved. In this study, a series of benzoxazines have been developed, based on structural modifications of a previously designed and studied derivative by our research group. The purpose is to simultaneously optimize the activity on several molecular biological mechanisms involved in multifactorial disorders. The 6 newly designed compounds, bearing an aromatically substituted 1,4-Benzoxazine structure, were synthesized in good yields, characterized via 1H and 13C NMR spectroscopy and pharmacologically evaluated in vitro and in vivo for their antioxidant, anti-inflammatory and anti-hyperlipidemic activity.
Most of the new derivatives exceeded the antioxidant activity of the parent molecule, in corresponding assays (free radical DPPH scavenging and lipid peroxidation inhibition), with the most active compound bearing an IC50 of 1uM against lipid peroxidation in vitro. In vivo studies confirm that plasma Total Antioxidant Capacity (TAC) is increased up to 79%, after treatment with this compound. Inflammation is involved in many multifactorial diseases; anti-inflammatory activity was studied via in vitro inhibition of the enzyme lipoxygenase (LOX) and by edema reduction in vivo (mouse). Significant activity was shown from most of the new derivatives in both assays.
Imbalance in cholesterol levels leads to hyperlipidemia which most likely results in CVD/atherosclerosis. According to our in vivo (mouse) tyloxapol-induced hyperlipidemia protocol, the compounds are capable of restoring plasma lipid levels back to normal with a significant decrease of Triglycerides by 50-81%, an HDL increase up to 117% and an LDL decrease up to 92%.
Given the promising antidyslipidemic activity of the compounds and considering that imbalance in cell cholesterol levels may lead to alterations in neuronal cell membranes, the derivatives were further evaluated for potential activity that may be useful against neurodegeneration. Assays included iron-chelation (ferrozine assay) with the new derivatives, decreasing free Fe2+ up to 86%, as well as inhibition of acetylcholinesterase (AChE), in which several compounds presented interesting activity, compared to the non-active parent compound.
In conclusion, the combined antioxidant, anti-inflammatory and anti-hyperlipidemic properties, of the new derivatives, render them potentially useful against cardiovascular diseases, especially atherosclerosis, while iron-chelation and AChE inhibitory activity may also contribute to the treatment of neurodegenerative disorders.
(EN)
/aggregator-openarchives/portal/institutions/uoa
