Οι σπειραματικές παθήσεις αντιπροσωπεύουν ένα διόλου αμελητέο ποσοστό των κύριων αιτιών της χρόνιας νεφρικής νόσου. Η ακεραιότητα του σπειραματικού διηθητικού φραγμού είναι θεμελιώδης για τη διατήρηση του σπειράματος και της υγείας των νεφρών. Αποτελείται από ενδοθηλιακά κύτταρα με θυρίδες, μια βασική μεμβράνη στη μέση και σπλαχνικά επιθηλιακά κύτταρα (ποδοκύτταρα) που καλύπτουν την εξωτερική πλευρά του σπειραματικού τριχοειδούς. Τα τελευταία, αγκυρωμένα στη βασική μεμβράνη, χαρακτηρίζονται από έναν κυτταροσκελετό ακτίνης και εξειδικευμένες συνδέσεις μεταξύ τους, γνωστές ως σχισμοειδή διαφράγματα. Μεταλλάξεις σε περισσότερα από 80 γονίδια έχουν βρεθεί να προκαλούν διαταραχές του σπειραματικού διηθητικού φραγμού, με τη συντριπτική πλειοψηφία αυτών να εντοπίζεται στα ποδοκύτταρα. Η κλινική εκδήλωση αυτών των παθογόνων γονοτύπων είναι το νεφρωσικό σύνδρομο- ορίζεται ως μαζική πρωτεϊνουρία (>3,5 g/24h), υποαλβουμιναιμία και οίδημα- που είναι κυρίως ανθεκτικό στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή και οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια. Το συχνότερο ιστολογικό πρότυπο είναι η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (FSGS) και σε κάποιες περιπτώσεις πρώιμης έναρξης η διάχυτη μεσαγγειακή σκλήρυνση (DMS).
Τα γονίδια αυτά ταξινομούνται ως σχετιζόμενα με τα ξεχωριστά υπερδομικά συστατικά των ποδοκυττάρων, καθώς και με τα υπόλοιπα μέρη του σπειραματικού διηθητικού φραγμού. Τα γονίδια που σχετίζονται με το σχισμοειδές διάφραγμα κωδικοποιούν πρωτεΐνες (νεφρίνη, ποδοσίνη, PLCε1, TRPC6, CD2AP, NEPH, MAGI2) οι οποίες ρυθμίζουν τη δομή, την ακεραιότητα, τη σηματοδότηση, τη διαφοροποίηση και τη μετανάστευση των κυττάρων, την αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού, τις ανοσολογικές αλληλεπιδράσεις και την επιβίωση. Τα γονίδια που σχετίζονται με την κυτταρική μεμβράνη των ποδοκυττάρων (PODXL, PTPRO, EMP2) κωδικοποιούν πρωτεΐνες που συνεισφέρουν στην εκλεκτικότητα ως προς το φορτίο, την ακεραιότητα, τη σηματοδότηση και την ενδοκυττάρωση. Τα γονίδια του κυτταροσκελετού (ACTN4, MYO1E, MYH9, ANLN, AVIL, INF2, SYNPO, γονίδια σχετιζόμενα με την οικογένεια πρωτεϊνών Rho) εμπλέκονται στην ακεραιότητα, την ομοιόσταση, την αλληλεπίδραση με την κυτταρική μεμβράνη και το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα του σχισμοειδούς διαφράγματος, τη δυναμική της ακτίνης και την κίνηση των ποδοκυττάρων. Παραλλαγές μεταγραφικών παραγόντων (WT1, PAX2, LMX1B, MAFB, E2F3) και πυρηνικών (NUP, XPO5) ή μιτοχονδριακών γονιδίων (MTTL1, MTATP6, γονίδια που εμπλέκονται στη βιοσύνθεση του συνενζύμου Q10) μπορούν να προκαλέσουν ένα ευρύ φάσμα συστηματικών συνδρόμων, που περιλαμβάνουν νεφρικές εκδηλώσεις. Οι σύνθετες γενετικές συσχετίσεις αναφέρονται σε παραλλαγές του γονιδίου APOL1 που αυξάνουν τον κίνδυνο FSGS και υπερτασικής νεφροπάθειας στους Αφρο-Αμερικανούς, ενώ το GPC5 αποτελεί γονίδιο κινδύνου για νεφρωσικό σύνδρομο και ευπάθεια σε νεφρική βλάβη στους διαβητικούς. Τα γονίδια της βασικής μεμβράνης (LAMB2, LAMA5, γονίδια που σχετίζονται με το κολλαγόνο IV, γονίδια ιντεγκρινών, CD151) συνδέονται επίσης με συστηματικές και/ή νεφρικές διαταραχές που σχετίζονται με τη λειτουργία του σπειραματικού φραγμού. Τέλος, παραλλαγές σε γονίδια που επηρεάζουν την ενδοθηλιακή λειτουργία σχετίζονται με διαταραχή στη ρύθμιση του συμπληρώματος ή όχι (DGKE) και οδηγούν σε aHUS και θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια.
Μεγάλες μελέτες κοορτής ταυτοποίησαν μονογονιδιακή αιτία σε κορτικο-ανθεκτικό νεφρωσικό σύνδρομο ή FSGS πριν από το 25ο έτος της ηλικίας στο 30% των οικογενειών. Το ποσοστό αυτό συσχετίστηκε αντίστροφα με την ηλικία έναρξης της νόσου. Η μοριακή διάγνωση των διαταραχών του σπειραματικού φραγμού έχει αλλάξει τις τελευταίες 3 δεκαετίες με τη χρήση της τεχνικής αλληλούχισης επόμενης γενιάς που επιτρέπει τον γρήγορο και με χαμηλό κόστος έλεγχο για παθογόνες και νέες παραλλαγές. Η έγκαιρη ανίχνευση του υποκείμενου μηχανισμού θα μπορούσε επομένως να μας επιτρέψει να αποφύγουμε περιττές θεραπείες, όπως κορτικοειδή και ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, σε ανθεκτικές περιπτώσεις και να μας ωθήσει στη χρήση αποτελεσματικών θεραπειών (όπως το eculizumab στο aHUS).
Η παρούσα ανασκόπηση αποσκοπεί στην περιγραφή ολοκληρωμένων συσχετίσεων γονοτύπου και φαινοτύπου, δίνοντας έμφαση στη μοριακή φυσιολογία των γενετικών διαταραχών όσον αφορά καθένα από τα συστατικά του σπειραματικού φραγμού: τα ποδοκύτταρα, τη βασική μεμβράνη και τα ενδοθηλιακά κύτταρα.
(EL)
Glomerular diseases represent a non-negligible percentage across the primary causes of chronic kidney disease. Glomerular filtration barrier integrity is fundamental for the preservation of glomerulus and renal health. It consists of fenestrated endothelial cells, basement membrane in the middle and visceral epithelial cells (podocytes) covering the outer aspect of the glomerular capillary. The latter, anchored to basement membrane, are characterized by an actin-based cytoskeleton and specialized junctions between each other, known as slit diaphragms. Defects in more than 80 genes have been found to cause disorders of the glomerular filtration barrier, the vast majority of them localizing to the podocytes. The clinical manifestation of these pathogenic genotypes is the nephrotic syndrome -defined as massive proteinuria (>3,5 g/24h), hypoalbuminemia and edema- mainly resistant to treatment with corticosteroids and resulting to kidney failure. The most frequent pathologic pattern is focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) and in some early-onset cases diffuse mesangial sclerosis (DMS).
The above genes are classified as related to the separate ultrastructural components of podocytes, as well as the rest parts of glomerular filtration barrier. Slit diaphragm-related genes encode proteins (nephrin, podocin, PLCε1, TRPC6, CD2AP, NEPH, MAGI2) regulating structure, integrity, signaling, cell differentiation and migration, cytoskeleton rearrangement, immunological interactions and survival. Podocytes cell-membrane related genes (PODXL, PTPRO, EMP2) encode proteins conferring to charge selectivity, integrity, signaling and endocytosis. Cytoskeletal genes (ACTN4, MYO1E, MYH9, ANLN, AVIL, INF2, SYNPO, genes related to Rho family GTPases) are involved in integrity, homeostasis, interaction to cell membrane and slit diaphragm- protein complex, actin turnover and podocyte movement. Variants of transcription factors (WT1, PAX2, LMX1B, MAFB, E2F3) and nuclear (NUP, XPO5) or mitochondrial genes (MTTL1, MTATP6, genes involved in coenzyme Q10 biosynthesis) can cause a wide spectrum of systemic syndromes including kidney manifestations. Complex genetic associations are referred to variants in the APOL1 gene that increase the risk of FSGS and hypertensive kidney disease in African-Americans, while GPC5 is a risk gene for nephrotic syndrome and susceptibility to kidney damage in diabetics. Base membrane genes (LAMB2, LAMA5, collagen IV-related genes, integrin genes, CD151) are also associated to systemic and/or renal disorders related to glomerular barrier function. Finally, variants in genes affecting endothelial function are related to complement dysregulation or not (DGKE), leading to aHUS and thrombotic microangiopathy.
Several large cohort studies identified the monogenic cause of steroid- resistant nephrotic syndrome or FSGS before 25th year of age in 30% of families. This percentage was inversely associated to the age of disease onset. Molecular diagnosis of glomerular barrier disorders have been changed during the last 3 decades with the use of next-generation sequencing technique allowing for rapid and low-cost screening for pathogenic and novel variants. Early detection of the underlying mechanism could therefore enable us to avoid unnecessary therapies, as with glucocorticoids and immunosuppressive agents, in resistant cases and prompt us to use effective therapies (as eculizumab in aHUS).
This review is aiming to describe integrated genotype and phenotype correlations, emphasizing on molecular physiology of genetic disorders regarding each component of glomerular filtration barrier: podocytes, basement membrane and endothelial cells.
(EN)
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
