Στα πλαίσια της παρούσας διπλωματικής εργασίας μελετήθηκε η in vitro αποδέσμευση της ομεπραζόλης, από μη επικαλυπτόμενα δισκία με 20 mg δραστικής ουσίας/δισκίο, καθώς και με 5 mg δραστικής ουσίας/δισκίο, σε υδατικό μέσο διάλυσης με pH 6.8, καθώς και από εμπορικά γαστρο-ανθεκτικά καψάκια ομεπραζόλης, LOSEC® με 20 mg δραστικής ουσίας/καψάκιο και από επικαλυπτόμενα δισκία ομεπραζόλης με 5 mg δραστικής ουσίας/δισκίο, σε υδατικά μέσα διάλυσης, με pH 4.5 και 6.8. Χρησιμοποιήθηκαν οι κατάλληλες πειραματικές διαδικασίες με στόχο τον προσδιορισμό της ποσότητας ομεπραζόλης, που αποδεσμεύεται από το κάθε σύστημα μεταφοράς της δραστικής ουσίας, την αξιολόγηση της επίδρασης του pH του μέσου διάλυσης και της τροποποίησης των εκδόχων στην αποδέσμευση και τον έλεγχο των διαστάσεων και της μηχανικής αντοχής των δισκίων. Από τις φαρμακοτεχνικές μορφές που μελετήθηκαν, τα δισκία της ομεπραζόλης με 20 mg δραστικής ουσίας/δισκίο παρασκευάστηκαν από το εργαστήριο Χημείας και Τεχνολογίας Πολυμερών και Χρωμάτων του τομέα Χημικής Τεχνολογίας και Βιομηχανικής Χημείας του τμήματος Χημείας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, ενώ τα δισκία, επικαλυπτόμενα και μη, με 5 mg δραστικής ουσίας/δισκίο παρασκευάστηκαν στο εργαστήριο Φαρμακευτικής Τεχνολογίας του τομέα Φαρμακευτικής Τεχνολογίας του τμήματος Φαρμακευτικής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών. Τα δισκία αποτελούν συστήματα μήτρας, τα, δε, έκδοχα που χρησιμοποιήθηκαν για την παρασκευή τους είναι: Χιτοζάνη σε τρεις διαφορετικές μορφές (καθαρό πολυμερές, συμπολυμερές Χιτοζάνης με Οξειδωμένη Δεξτράνη και συμπολυμερές Χιτοζάνης με Νανοκρυστάλλους Οξειδωμένης Κυτταρίνης), Αλγινικό Νάτριο, Στεατικό Μαγνήσιο, Μονοϋδρική Λακτόζη και Eudragit® L100-55.
Η ομεπραζόλη αποτελεί φαρμακευτική ουσία, η οποία ανήκει στην κατηγορία των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, δηλαδή της αντλίας ιόντων υδρογόνου/ιόντων καλίου της φωσφατάσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης, η οποία βρίσκεται στα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου. Συγκεκριμένα, συνδέεται ομοιοπολικά στην αντλία και αναστέλλει την έκκριση οξέος (πρωτονίων) στο γαστρικό αυλό, με αποτέλεσμα τη μείωση της οξύτητας του στομάχου. Η δράση αυτή καθιστά την ομεπραζόλη χρήσιμη στη θεραπευτική αγωγή παθολογικών καταστάσεων, οι οποίες συνδέονται με αυξημένη οξύτητα στομάχου, όπως η γαστρίτιδα και τα πεπτικά έλκη, η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και η νόσος Zollinger-Ellison.
Προκειμένου να εκδηλώσει τη δράση της, η ομεπραζόλη χρειάζεται να προστατευθεί από το γαστρικό οξύ, να αποδεσμευτεί στο λεπτό έντερο και να απορροφηθεί, για να καταλήξει στα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου. Πιο συγκεκριμένα, η ομεπραζόλη είναι ασταθής στο όξινο περιβάλλον του στομάχου, με αποτέλεσμα να μετατρέπεται σε μορφή, η οποία δεν μπορεί να απορροφηθεί από το λεπτό έντερο. Επομένως, οι φαρμακοτεχνικές μορφές της ομεπραζόλης είναι συνήθως στερεές, για λόγους καλύτερης σταθερότητας, και γαστρο-ανθεκτικές. Πιο αναλυτικά, τα καψάκια παρασκευάζονται με γαστρο-ανθεκτικό περίβλημα και, αντίστοιχα, τα δισκία επικαλύπτονται με γαστρο-ανθεκτική επικάλυψη. Η γαστρο-ανθεκτικότητα επιτυγχάνεται με την κατάλληλη επιλογή εκδόχων περιβλήματος ή επικάλυψης, τα οποία διατηρούν ακέραια τη φαρμακοτεχνική μορφή στο όξινο περιβάλλον του στομάχου, αποτρέποντας την αποδέσμευση της δραστικής ουσίας. Μόλις, όμως, η φαρμακοτεχνική μορφή έλθει σε επαφή με το πιο αλκαλικό περιβάλλον του λεπτού εντέρου, αυτή αποσαθρώνεται και αποδεσμεύει άμεσα την δραστική ουσία, λόγω των ιδιοτήτων των προαναφερθέντων εκδόχων. Επομένως, το ιδανικό σύστημα μεταφοράς της ομεπραζόλης είναι ένα επιβραδυνόμενο σύστημα αποδέσμευσης, το οποίο δεν αποδεσμεύει τη δραστική ουσία στο γαστρικό περιβάλλον, ενώ την αποδεσμεύει άμεσα στο περιβάλλον του λεπτού εντέρου για απορρόφηση.
Οι βασικότεροι λόγοι για την ανάπτυξη νέων φαρμακοτεχνικών μορφών της ομεπραζόλης, ειδικά για παιδιατρικούς ασθενείς, είναι η συχνή χρήση της, η ανάγκη περιορισμού των μακροχρόνιων ανεπιθύμητων ενεργειών της δραστικής ουσίας και η πιο ασφαλής, αποτελεσματική και εύκολη χρήση των φαρμακοτεχνικών μορφών, το οποίο οδηγεί και σε καλύτερη συμμόρφωση. Μάλιστα, ο σκοπός αυτός, εξυπηρετείται μέσω της παρασκευής μίνι-δισκίων, τα οποία έχουν κατάλληλες διαστάσεις για την ασφαλή κατάποσή τους από τα παιδιά.
Από τα αποτελέσματα, τα οποία προέκυψαν από τις μελέτες της παρούσας εργασίας, συμπεραίνεται ότι η επιλογή του είδους και της ποσότητας των εκδόχων, πολυμερών και μη, για χρήση στην παρασκευή φαρμακοτεχνικών μορφών είναι καθοριστική για το προφίλ αποδέσμευσης της δραστικής ουσίας. Έτσι, τα καψάκια LOSEC® με 20 mg δραστικής ουσίας/καψάκιο αποτελούν πρότυπο αποτελεσματικής φαρμακοτεχνικής μορφής της ομεπραζόλης, για την ανάπτυξη νέων συστημάτων με πιο βελτιωμένες ιδιότητες. Όσον αφορά στη μήτρα των δισκίων, διαπιστώθηκε, ότι, σε pH 6.8, τα συμπολυμερή προσδίδουν στο σύστημα μεταφοράς της ομεπραζόλης την ικανότητα αυξημένης και πιο ταχείας αποδέσμευσης σε σχέση με το καθαρό πολυμερές Χιτοζάνης, ενώ, σε δισκία με το καθαρό πολυμερές Χιτοζάνης, η αύξηση της περιεκτικότητας της Μονοϋδρικής Λακτόζης, σε συνδυασμό με την ταυτόχρονη μείωση της περιεκτικότητας της Χιτοζάνης και του Αλγινικού Νατρίου έχει, επίσης, ενισχυτική δράση στην αποδέσμευση. Όσον αφορά στην επικάλυψη των δισκίων, διαπιστώθηκε η αποτελεσματική γαστρο-ανθεκτικότητα της επικάλυψης (σε τιμή pH 4.5), όταν χρησιμοποιείται ως κύριο συστατικό αυτής το Eudragit® L100-55, σε συνδυασμό με τη Μονοϋδρική Λακτόζη ή μόνο του, η ενισχυμένη αποδέσμευση σε pH 6.8, λόγω αύξησης της περιεκτικότητας της Μονοϋδρικής Λακτόζης, σε συνδυασμό με τη μείωση της περιεκτικότητας του Eudragit® L100-55, και η επιβράδυνση της αποδέσμευσης σε pH 6.8, όταν αυξάνεται η συνολική ποσότητα επικάλυψης, με κύριο συστατικό το Eudragit® L100-55 και δευτερεύον τη Μονοϋδρική Λακτόζη.
(EL)
In the context of the present postgraduate research project, the in vitro release of omeprazole (API) was studied from uncoated tablets with 20 mg of active substance/tablet and uncoated tablets with 5 mg of the API/tablet, in a pH 6.8 dissolution medium, as well as from commercial gastro-resistant capsules of omeprazole (LOSEC®) with 20 mg of active substance/capsule and from coated tablets of omeprazole with 5 mg of the API/tablet, in pH 4.5 and 6.8 dissolution media. The design of the experiments conducted was based on deciphering which amount of omeprazole is released from each drug delivery system, the effect of the pH-value of the dissolution medium and the use of different combinations of the excipients affecting the API’s release rate. Of the pharmaceutical forms studied, the omeprazole tablets containing 20 mg of the active substance/tablet were prepared by the Laboratory of Polymer and Colour Chemistry and Technology of the Section of Chemical Technology and Industrial Chemistry of the Depatment of Chemistry of Aristotle University of Thessaloniki, while the tablets, coated and uncoated, whilst those with 5 mg of the API/tablet were prepared by the Laboratory of Pharmaceutical Technology of the Section of Pharmaceutical Technology of the Department of Pharmacy of National and Kapodistrian University of Athens. The tablets are matrix systems and the excipients used for their preparation are: Chitosan in three different types (neat, copolymer of Chitosan with Oxidized Dextran and copolymer of Chitosan with Oxidized Cellulose NanoCrystals), Sodium Alginate, Magnesium Stearate, Lactose monohydrate and Eudragit® L100-55.
Omeprazole is a pharmaceutical substance, which belongs to the class of proton pump inhibitors, namely, the hydrogen/potassium ATPase, which is found in the parietal cells of the stomach. In particular, omeprazole binds covalently to the pump and inhibits the secretion of acid (hydrogen ions) in the gastric lumen, resulting in the reduction of stomach acidity. This action makes omeprazole useful in the treatment of pathological conditions associated with increased stomach acidity, such as gastritis and peptic ulcers, gastroesophageal reflux disease and Zollinger-Ellison disease.
In order to exert its effect, omeprazole needs to be protected from gastric acid, to be released into the small intestine and absorbed and to reach the parietal cells of the stomach. More specifically, omeprazole is unstable in the acidic environment of the stomach, because it is converted into a form that cannot be absorbed by the small intestine. Therefore, the pharmaceutical dosage forms of omeprazole are usually solid, by reason of better stability, and gastro-resistant. In more detail, the capsules are prepared with a gastro-resistant shell and, correspondingly, the tablets are coated with a gastro-resistant coating. Gastro-resistance is achieved by the appropriate choice of excipients for capsule shells or tablet coating, which keep the pharmaceutical dosage form intact in the acidic environment of the stomach, preventing the release of the active substance. Conversely, when the pharmaceutical dosage form comes into contact with the more alkaline environment of the small intestine, it disintegrates and immediately releases the active substance, due to the properties of the aforementioned excipients. Therefore, the ideal omeprazole delivery system is a delayed-release system, which does not release the active substance into the gastric environment, while releasing it directly into the small intestine.
The main reasons for the development of new pharmaceutical dosage forms of omeprazole, especially for pediatric patients, are its increased use, the need to limit the long-term adverse effects of the active substance and the safer, more effective and easier use of dosage forms by pediatric patients, leading to better compliance. To this end, the production of mini-tablets, which have suitable dimensions for safe ingestion by children, have been developed.
From the results obtained in the context of this work, it is concluded that the choice of the type and quantity of excipients, polymeric and non-polymeric, for use in the preparation of pharmaceutical dosage forms is decisive for the release of the active substance. Thus, LOSEC® capsules with 20 mg of active substance/capsule are a model of an effective pharmaceutical form of omeprazole for the development of new systems with more improved properties. Regarding the tablet matrix, it was found that, at pH 6.8, the copolymers endow the omeprazole delivery system with increased and faster release capacity, compared to the neat Chitosan polymer, while, in tablets with the neat Chitosan polymer, the increase in the content of Lactose monohydrate in combination with the simultaneous decreased quantity of Chitosan and Sodium Alginate also has an enhancing effect on the release. Regarding the coating of the tablets, the following have been concluded: a) the effective gastro-resistance of the coating (at pH=4.5), when Eudragit® L100-55 is used as the main component in combination with Lactose monohydrate or alone, b) the enhanced release at pH 6.8, due to the increase of the content of Lactose monohydrate combined with the concomitant decrease of the content of Eudragit® L100-55, and c) the deceleration of release, at pH 6.8, when the total amount of coating increases, with Eudragit® L100-55 as the main component and Lactose monohydrate as a secondary component.
(EN)
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
