Παρά την εισαγωγή αποτελεσματικής θεραπείας πριν από 40 χρόνια, η φυματίωση παραμένει ψηλά στη λίστα των μολυσματικών ασθενιών που προκαλούν θάνατο. Τα τελευταία χρόνια, διάφορες ερευνητικές ομάδες, από όλο τον κόσμο, άρχισαν να δραστηριοποιούνται πάνω στην ανάπτυξη φαρμάκων έναντι της φυματίωσης. Ένα παράγωγο της εθαμβουτόλης, η ένωση SQ109 (Ν-Γεράνυλο-Ν-(2-αδαμαντυλ)αιθυλενο-1,2-διαμίνη), έχει αποδειχθεί πιο δραστική τόσο σε in vitro όσο και in vivo μελέτες. Επίσης, έχει βρεθεί ότι οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες είναι καλύτερες συγκριτικά με την εθαμβουτόλη, καθώς επίσης, μελέτες έχουν δείξει ότι το SQ109 βρίσκεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις στον πνεύμονα, ένα όργανο του ανθρωπίνου σώματος στο οποίο λαμβάνει χώρα η μόλυνση από το μυκοβακτήριο της φυματίωσης (Mycobacterium tuberculosis). Το SQ109 έχει βρεθεί δραστικό τόσο έναντι στελεχών ευαίσθητα σε φάρμακα (MIC=0.2-0.39μg/ml) όσο και έναντι ανθεκτικών στελεχών σε φάρμακα (MIC=0.2-0.78μg/ml) του Mycobacterium tuberculosis σε in vitro δοκιμές από κλινικά απομονωμένα μυκοβακτήρια. Επίσης είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι το SQ109 εμφάνισε ιδιαίτερες φαρμακολογικές ιδιότητες σε ποντίκια, ενώ από του στόματος χορήγηση σε σκύλους και αρουραίους, εμφάνισε χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα. Κλινικές δοκιμές Φάσης Ι & ΙΙ μονής και πολλαπλής δόσης έδειξαν ότι το SQ109 είναι ασφαλές και καλώς ανεκτό. Επίσης μελέτες σε ηπατικά κύτταρα δεν έδειξαν να παρουσιάζει τοξικότητα.
Μετά τον πρόσφατο προσδιορισμό της κρυσταλλικής δομής του μεταφορέα MmpL3 σε σύζευξη με την ένωση SQ109, διάφορες ερευνητικές ομάδες έχουν προχωρήσει στο σχεδιασμό μορίων σύμφωνα με τη δομή του υποδοχέα. Επίσης φαρμακολογικά δεδομένα έχουν δείξει ότι η βένζυλο και η φαινυλο-υποκατάσταση στην δύο θέση του αδαμαντανίου οδηγούν σε καλή δραστικότητα των μορίων έναντι του Mycobacterium Abscessus (Mab), των παρασίτων της ελονοσίας, αντίστοιχα, καθώς και έναντι άλλων παθογόνων. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι, το παράσιτο της ελονοσίας και άλλα παθογόνα τα οποία αναστέλλονται από αυτά τα ανάλογα του SQ109 δεν φέρουν τον μεταφορέα MmpL3. Βάσει αυτών των ευρημάτων, έχουμε σχεδιάσει και συνθέσει 16 νέα ανάλογα του SQ109, AK172-AK187 με υποκατεστημένες βενζυλο και φαινυλο-ομάδες στη θέση 2 του αδαμαντανίου, ως μέρος ενός συνεχιζόμενου έργου για την ανάπτυξη αναλόγων του SQ109 ως νέων αντιφυματικών ενώσεων ή/και αναστολέων των Mabs.
Για τη σύνθεση αυτών των αναλόγων, ξεκινήσαμε από τη χαμηλού κόστους γερανιόλη για τη σύνθεση της γερανυλαμίνης και στη συνέχεια τα αμινοαδαμαντανικά παράγωγα μετατράπηκαν
9
στα πρόδρομα αμινοαμίδια. Τα τελευταία ανάχθηκαν στις διαμίνες (ανάλογα του SQ109) μέσω LiAlH4/Me3SiCl υπό ήπιες συνθήκες. Τα μόρια θα ελεγχθούν για τη βιολογική δραστικότητά τους έναντι του Mycobacterium tuberculosis, του Mycobacterium Abscessus, των παθογόνων της ελονοσίας και άλλων μικροοργανισμών που δεν φέρουν τον υποδοχέα MmpL3.
(EL)
Despite the introduction of effective treatment 40 years ago, tuberculosis remains high on the list of diseases causing death. In recent years, various research teams from around the world have focused on the development of drugs against Mycobacterium Tuberculosis (Mtb). A derivative of ethambutol, the SQ109 (N-geranyl-N'-(2-adamantyl) ethylene-1,2-diamine), has been shown to be more potent against Mtb in both in vitro and in vivo studies. Additionally, it has been found that the pharmacokinetic properties of SQ109 are superior compared to ethambutol. Studies have also shown that SQ109 is concentrated in high concentrations in the lungs, an organ of the human body where infection by Mycobacterium tuberculosis occurs. SQ109 has been found to be effective against both Mtb drug-sensitive strains (MIC=0.2-0.39μg/ml) and drug-resistant strains (MIC=0.2-0.78μg/ml) of Mtb in in vitro testing using clinically isolated bacteria. It is also noteworthy that SQ109 exhibited a distinct pharmacological profile in mice, while showing low bioavailability when administered orally to dogs and rodents. Phase I & II clinical trials of single and multiple doses have shown that SQ109 is safe and well-tolerated. Additionally, studies on hepatic cells have not shown toxicity.
Following the recent determination of the crystal structure of the transporter MmpL3 bound to SQ109, various research groups have proceeded to design molecules according to the experimental structure of MmpL3-SQ109 complex. Pharmacological data have also shown that benzyl and phenyl substitution at 2-position of adamantyl group led to potency of the SQ109 analogs against Mycobacterium Abscessus (Mab), malaria parasites, respectively, as well as against other pathogens. Interestingly, malaria and other pathogens which are inhibited by these SQ109 analogs do not bear the MmpL3 transporter. Based on these findings, we have designed and synthesized the 16 new analogs of SQ109, AK172-AK187 with substituted benzyl and phenyl groups at 2-position of adamantyl group, as part of an ongoing project for the development of SQ109 analogs as new anti-tubercular compounds or/and inhibirors of MAbs.
For the synthesis of these analogues, we used the low-cost geraniol as starting material to synthesize geranylamine, and then the necessary adamantyl amine derivatives that were converted to the aminoamide precursors. The latter compounds were reduced to the target diamines (SQ109 analogs) through LiAlH4/Me3SiCl under mild conditions. The molecules will be screened for their biological activity, against Mtb, M. Abs, malaria pathogens and other microorganisms that do not bear the MmpL3 transporter.
(EN)
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
