Η παρούσα μελέτη ερευνά την μοριακή και ηλεκτρονιακή δομή καθώς και τα UV-vis φάσματα απορρόφησης της οκτρεοτίδης, της λανρεοτίδης και πρόδρομων ενώσεων τους μέσω κβαντικών υπολογισμών. Η οκτρεοτίδη και η λανρεοτίδη είναι συνθετικά ανάλογα της σωματοστατίνης η οποία είναι μια πεπτιδική ορμόνη που ρυθμίζει ένα ευρύ φάσμα φυσιολογικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής της έκκρισης ορμονών, της ρύθμισης της γαστρεντερικής κινητικότητας και του ελέγχου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού.
Αρχικά έγινε διαμορφωτική ανάλυση μέσω της ημιεμπειρικής μεθοδολογίας PM6 για να βρεθούν τα χαμηλότερα ενεργειακά ελάχιστα των μορίων που μελετώνται στην παρούσα εργασία. Στην συνέχεια, οι δομές ελαχιστοποιήθηκαν ενεργειακά περαιτέρω μέσω της Θεωρίας Συναρτησιακού της Πυκνότητας (DFT), με το συναρτησιακό B3LYP και το σύνολο βάσης 6-31g(d,p), σε υδατικό διάλυμα χρησιμοποιώντας το Μοντέλο Πολώσιμου Συνεχούς (PCM) για τη προσομοίωση της επίδρασης του διαλύτη. Ο υπολογισμός των ηλεκτρονιακά διεγερμένων καταστάσεων και του UV-vis φάσματος απορρόφησης όλων των ενώσεων έγινε μέσω της χρονικά εξαρτημένης DFT (TD-DFT).
Τα ευρήματα υπογραμμίζουν τον κρίσιμο ρόλο του δεσμού θείου-θείου, που οδηγεί στο σχηματισμό της δισουλφιδικής γέφυρα μεταξύ δύο κυστεϊνών, τόσο στη δομική όσο και στην ηλεκτρονιακή σταθερότητα των δύο μορίων και των προδρόμων ενώσεων τους. Για τη λανρεοτίδη και τις πρόδρομες ενώσεις της, οι πρώτες ηλεκτρονιακές διεγέρσεις είναι διεγέρσεις μεταφοράς φορτίου (charge-transfer), όπου μέρος της ηλεκτρονιακής πυκνότητας εντοπίζεται στον δεσμό δισουλφιδίου, ενώ τονίστηκε ο ρόλος των πλευρικών αλυσίδων στις βασικές ηλεκτρονιακές μεταβάσεις. Αντίθετα, για την οκτρεοτίδη και τις πρόδρομες ενώσεις της, τα μοριακά τροχιακά που εμπλέκονται στις κύριες ηλεκτρονιακές μεταβάσεις έχουν εντοπισμένη την ηλεκτρονιακή πυκνότητα κυρίως στον δεσμό δισουλφιδίου. Οι διαμορφώσεις, που όλες είχαν οξειδωμένη πλευρική αλυσίδα θρεονίνης, παρουσίασαν επιμηκυμένους δεσμούς δισουλφιδίου.
Η παρούσα υπολογιστική μελέτη προσφέρει βαθύτερη κατανόηση των δομικών και ηλεκτρονιακών ιδιοτήτων της οκτρεοτίδης και της λανρεοτίδης, δημιουργώντας συνδέσεις μεταξύ μοριακής δομής και ηλεκτρονιακών μεταβάσεων. Τα ευρήματα ανοίγουν τον δρόμο για μελλοντική έρευνα με στόχο τη βελτιστοποίηση αυτών των μορίων για φαρμακολογική χρήση μέσω στοχευμένων δομικών τροποποιήσεων. Επιπλέον, η μελέτη τονίζει τη δυνατότητα περαιτέρω διερεύνησης αλληλεπιδράσεων με υποδοχείς και της σταθερότητας των φαρμάκων σε περιβάλλοντα ευαίσθητα σε οξειδοαναγωγή.
(EL)
The present study investigates the molecular and electronic structure as well as the UV-vis absorption spectra of octreotide, lanreotide, and their precursors using quantum mechanics calculations. Octreotide and lanreotide are synthetic analogues of somatostatin which is a peptide hormone that regulates a wide range of physiological processes, including the inhibition of hormone secretion, the regulation of gastrointestinal motility and the control of cell proliferation.
Initially, a conformational analysis was performed using the semi-empirical PM6 methodology to find the lowest energy minimum for the present studied molecules. Then, the structures were further energetically minimized using the Density Functional Theory (DFT), employing the B3LYP functional and the 6-31g(d,p) basis set. The calculations were carried out in aqueous solution using the Polarizable Continuum Model (PCM) to simulate the effect of the solvent. The electronic excited states and UV-vis absorption spectra of all compounds were calculated using time-dependent DFT (TD-DFT).
The findings highlight the critical role of the sulfur-sulfur bond, which leads to the formation of the disulfide bridge between two cysteines, both in the structural and electronic stability of the two molecules and of their precursor compounds. For lanreotide and its precursors, their first electronic excitations are charge-transfer excitations, where part of the electron density is localized in the disulfide bond, while the role of the side chains in the key electronic transitions was highlighted. In contrast, for octreotide and its precursors, the molecular orbitals involved in the main electronic transitions have the electron density localized mainly in the disulfide bond. The conformations, which all had an oxidized threonine side chain, exhibited elongated disulfide bonds.
This computational investigation offers insights into the structural and electronic properties of octreotide and lanreotide, establishing associations between molecular structure and electronic transitions. The findings pave the way for future research on optimizing these molecules for pharmacological performance through targeted structural modifications. Additionally, the study highlights the potential for further exploration of receptor interactions and drug stability in redox-sensitive environments.
(EN)
/aggregator-openarchives/portal/institutions/uoa
