The role of microglia in phagocytosing apoptotic cells in autoimmune diseases of central nervous system

Ο ρόλος της μικρογλοίας στη φαγοκυττάρωση αποπτωτικών κυττάρων σε αυτοάνοσες παθήσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος

The role of microglia in phagocytosing apoptotic cells in autoimmune diseases of central nervous system

Papadimitriou, Christina

Παπαδημητρίου, Χριστίνα

PhD Thesis

2007

Η απόπτωση των Τ-λεμφοκυττάρων στο ΚΝΣ είναι ένας αποτελεσματικός μηχανισμός για το μη-φλεγμονώδη περιορισμό της αυτοάνοσης Τ-κυτταρικής διήθησης. Η φαγοκυττάρωση των αποπτωτικών Τ-κυττάρων από τη μικρογλοία οδηγεί στην κάθαρση της φλεγμονώδους διήθησης και στον περιορισμό των προφλεγμονωδών φαγοκυτταρικών ανοσολογικών διεργασιών αποκλείοντας τη δευτεροπαθή φλεγμονώδη εκδήλωση. Θελήσαμε να μελετήσουμε τη δράση διάφορων ανοσοτροποποιητικών ουσιών στη φαγοκυτταρική ικανότητα της μικρογλοίας έναντι αποπτωτικών αυτόλογων θυμοκυττάρων και έναντι κυττάρων ευαισθητοποιημένων ως προς τη βασική πρωτεΐνη της μυελίνης. Οι ανοσοτροποποιητικές ουσίες που χρησιμοποιήσαμε αποτελούν θεραπευτικές προσεγγίσεις σε αυτοάνοσα νοσήματα του ΚΝΣ, όπως στην πολλαπλή σκλήρυνση, και είναι η ανοσοσφαιρίνη, το F(ab)₂-κλάσμα της ανοσοσφαιρίνης, η glatiramer acetate, η μεθυλπρεδνιζολόνη και η ιντερφερόνη-β. Οι δόσεις που χρησιμοποιήσαμε in vitro αντιστοιχούν στις δόσεις που χρησιμοποιούμε θεραπευτικά in vivo. Η ανοσοσφαιρίνη ελάττωσε τη φαγοκυτταρική ικανότητα της μικρογλοίας έναντι αποπτωτικών θυμοκυττάρων και ΜΒΡ λεμφοκυττάρων. Την ίδια δράση είχε η χρήση των F(ab)₂-κλασμάτων της ανοσοσφαιρίνης, υποδεικνύοντας για τη δράση της ανοσοσφαιρίνης έναν ανεξάρτητο των Fc-υποδοχέων μηχανισμό. Η ελάττωση της φαγοκυτταρικής ικανότητας της μικρογλοίας από την ανοσοσφαιρίνη είναι τόσο ισχυρή που επιτυγχάνεται ακόμη και υπό τη επίδραση προφλεγμονωδών συνθηκών. Αυτό ενισχύει την άποψη της πολύπλοκης ανοσοτροποποιητικής δράσης της ανοσοσφαιρίνης. Η αυξημένη φαγοκυττάρωση έναντι αυτόλογων αποπτωτικών μονοπύρηνων κυττάρων σε σύγκριση με τα μη-αποπτωτικά μονοπύρηνα επιβεβαιώθηκε και με τη χρήση ανθρώπινης μικρογλοίας. Η glatiramer acetate δεν επηρρέασε τη φαγοκυττάρωση των αποπτωτικών κυττάρων από τη μικρογλοία. Η μεθυλπρεδνιζολόνη επίσης δεν επηρρέασε τη φαγοκυτταρική ικανότητα της μικρογλοίας και επιπλέον προέκυψε πως η ίδια η μικρογλοία υφίσταται απόπτωση από τη δράση της κορτιζόνης. Η απόπτωση που προκαλεί η κορτιζόνη στα μικρογλοιακά κύτταρα φάνηκε πως δεν είναι δοσοεξαρτώμενη. Η ιντερφερόνη-β αύξησε τη φαγοκυττάρωση των αποπτωτικών Τ-θυμοκυττάρων και των ΜΒΡ-ειδικών λεμφοκυττάρων από τη μικρογλοία και σ’ αυτή τη διαδικασία δε συμμετείχε η αυξημένη έκκριση της ιντερλευκίνης-10.

T-cell apoptosis in the CNS is an effective mechanism for the noninflammatory, non-phlogistic resolution of autoimmune T-cell infiltrates. Ingestion of apoptotic leukocytes by microglia results in an efficient clearance of the inflammatory infiltrate, followed by a downregulation of proinflammatory phagocyte immune functions. We investigated the effects of different immunomodulatory agents on Lewis rat microglial phagocytosis of apoptotic autologous thymocytes and of myelin-basic protein (MBP) specific, encephalitogenic T-cells. Pretreatment of microglia was obtained by agents that are used for therapeutical purposes in CNS autoimmune diseases like multiple sclerosis. The immunomodulatory agents are 7S immunoglobulin (IVIg), F(ab)₂-fragments of IVIg, glatiramer acetate, methylprednisolone and interferon-beta. The in vitro dosages corresponded to the in vivo used dosages. Pretreatment of microglia with polyclonal 7S immunoglobulins decreased the phagocytosis of apoptotic thymocytes and apoptotic MBP specific T-cells. Also F(ab)₂-fragments decreased microglial phagocytosis suggesting an Fc-receptor-independent mechanism. Pretreatment of microglia with IFN-gamma increased the phagocytosis of apoptotic T-cells which was to a large extent counteracted by IVIg. These results indicate that IVIg has a high potential to inhibit microglial phagocytosis of apoptotic inflammatory T-cells even under proinflammatory conditions and extend our view of the complex immunomodulatory effects of IVIg. Human microglia has a high capacity for the uptake of autologous apoptotic peripheral blood-derived mononuclear cells in contrast to non-apoptotic mononuclear cells. Glatiramer acetate did not exert an effect on microglial phagocytosis. Also methylprednisolone did not exert an effect on microglial phagocytosis while microglial cells became apoptotic as well. The microglial apoptosis by methylprednisolone was not dose-dependent. Interferon-beta increased the phagocytosis of apoptotic T-cells. The enhanced phagocytic activity was selective for apoptotic T-cells and was not mediated by increased IL-10 secretion.

Ιατρική και Επιστήμες Υγείας ➨ Βασική Ιατρική

Basic Medicine

Multiple sclerosis

Φαγοκυττάρωση αποπτωτικών κυττάρων

Medical and Health Sciences

Ανοσοσφαιρίνες

Μικρογλοία

Immunoglobulin

Microglia

Glatirarer acetate

Αυτοάνοσες παθήσεις

T-cell apoptosis

Πολλαπλή σκλήρυνση

Βασική Ιατρική

Γλατιραμερή

Autoimmune diseases

Phagocytosis

Phagocytosing apoptotic cells

Ιατρική και Επιστήμες Υγείας

Φαγοκυττάρωση

Απόπτωση Τ-κυττάρων

Ελληνική γλώσσα

Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης (ΑΠΘ)

Aristotle University Of Thessaloniki (AUTH)

Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης (ΑΠΘ). Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής. Τομέας Νευροεπιστημών. Κλινική Β' Νευρολογική Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ

Εθνικό Κέντρο Τεκμηρίωσης και Ηλεκτρονικού Περιεχομένου (ΕΚΤ)

Εθνικό Αρχείο Διδακτορικών Διατριβών

Συλλογή ΕΑΔΔ