Design and synthesis of heterocyclic sulfur compounds based on the chemistry of biologically active natural products with pharmaceutical applications

Σχεδιασμός και σύνθεση ετεροκυκλικών ενώσεων του θείου, με βάση τη χημεία βιολογικά δραστικών φυσικών προϊόντων με φαρμακευτικές εφαρμογ...

Design and synthesis of heterocyclic sulfur compounds based on the chemistry of biologically active natural products with pharmaceutical applications

Kikionis, Stefanos

Κικιώνης, Στέφανος

PhD Thesis

2009

In this PhD Thesis we have focused in the synthesis of heterocyclic thiolactone and benzothiopyran ring systems which are found in many natural products or serve as key intermediates for the synthesis of biologically active molecules. The basic heterocyclic thiolactone ring system is an integral part of a number of naturally occurring thiotetronic acids possessing a wide range of biological activities. The thiotetronic ring system is the key intermediate for the construction of thiolactomycin analogues. For these reasons, thiotetronic acids represent an excellent target for a number of research groups, and several procedures for the preparation of these compounds have appeared in the literature. In this PhD Thesis we present a novel one-pot methodology for the synthesis of the thiotetronic ring system which is based on a C-acylation/cyclization reaction between the N-hydroxysuccinimide esters of S-acetyl-thioglycolic acids and the appropriate active methylene compounds. Also we have developed a facile route to thiotetronic acid derivatives through a regioselective ring opening of thiomalic acid anhydride by carbon nucleophiles. The S-protected mercapto succinic anhydride derived from thiomalic acid is reacting regioselectively at the C-2 site with carbanions. The application of thiomalic acid anhydride as starting material for the preparation of 5-carboxylmethyl substituted thiotetronic acids establishes the regioselectivity of the reaction of S-acetylmalic acid anhydride with carbon nucleophiles. Then our attention was turned to the benzothiopyran ring. The benzothiopyran group is an important structural motif in the preparation of pharmaceuticals. It may also show a higher biological activity compared to the corresponding benzopyran. Additionally, benzothiopyranones serve as key intermediates for the synthesis of biologically active compounds. A novel short-step methodology to benzothiopyranone derivatives (thiocoumarins and thiochromones) has been developed starting from an activated precursor, the N-hydroxy-succinimide ester of thiosalicylic acid. The procedure is based on a tandem C-acylation/cyclisation process between the N-hydroxysuccinimide esters of S-acetylthiosalicylic acid and the appropriate active methylene compounds. The structure elucidation of the synthesised sulfur heterocycles has been established using X-ray crystallography and NMR spectral data. Also MS, IR and elemental analysis data are presented.

Η παρούσα Διδακτορική Διατριβή εστιάζει στη σύνθεση θειολακτονών και βενζοθειοπυρανονών καθώς πρόκειται για ετεροκυκλικά συστήματα που είτε αποτελούν δομικά συστατικά φυσικών μορίων είτε χρησιμεύουν στη σύνθεση βιολογικά δραστικών παραγώγων. Ο βασικός δακτύλιος των θειολακτονών αποτελεί κύριο τμήμα ενός αριθμού φυσικών προϊόντων με σημαντικές βιολογικές ιδιότητες. Η σύνθεση του θειοτετρονικού δακτυλίου αποτελεί το «κλειδί» για την προσέγγιση ανάλογων μορίων των θειολακτονών. Για το λόγο αυτό, τα θειοτετρονικά οξέα αποτελούν συνθετικό στόχο πολλών ερευνητών και πολλές αναφορές έχουν εμφανιστεί στη διεθνή βιβλιογραφία για τη σύνθεση αυτών των ετεροκυκλικών ενώσεων. Στην παρούσα Διδακτορική Διατριβή παρουσιάζεται μια νέα συνθετική μεθοδολογία ενός βήματος για τη σύνθεση του θειοτετρονικού δακτυλίου η οποία βασίζεται σε μια αντίδραση C-ακυλίωσης/κυκλοποίησης μεταξύ των Ν-υδροξυηλεκτριμιδο εστέρων S-προστατευμένων θειοοξέων και ενώσεων ενεργού μεθυλενίου. Επίσης, προτείνεται η προσέγγιση του θειοτετρονικού δακτυλίου, μέσω ενός νέου ενεργοποιημένου ακυλιωτικού μέσου, του S-προστατευμένου ανυδρίτη του θειομαλικού οξέος. Η εφαρμογή του ως αρχικό αντιδραστήριο για την παρασκευή 5-καρβοξυμεθυλο υποκατεστημένα θειοτετρονικών οξέων, εδραιώνει την τοποεκλεκτικότητα της αντίδρασης του S-ακετυλο ανυδρίτη του θειομαλικού οξέος με καρβανιόντα. Η επιτυχία της μεθόδου στη σύνθεση θειοτετρονικών οξέων και 2-αμινοθειοφαινονών οδήγησε στη σύνθεση των βενζοθειοπυρανονών. Ο βενζοθειοπυρανικός δακτύλιος αποτελεί συστατικό στοιχείο πολλών φαρμάκων και επίσης εμφανίζεται να είναι βιολογικά πιο δραστικός σε σχέση με αυτόν των βενζοπυρανονών. Εξάλλου, πολλές από τις βενζοθειοπυρανόνες συμμετέχουν στη συνθετική διαδικασία πολλών βιολογικά δραστικών ενώσεων. Στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται μια καινούρια μεθοδολογία, για την προσέγγιση των βενζοθειοπυρανονών (θειοκουμαρινών και θειοχρωμονών) με χρήση του ενεργού Ν-υδροξυηλεκτριμιδο εστέρα του θειοσαλικυλικού οξέος μέσω αντίδρασης C-ακυλίωσης/κυκλοποίησης μεταξύ του εστέρα και ενώσεων ενεργού μεθυλενίου. Παράλληλα, παρατίθενται φασματοσκοπικά δεδομένα (NMR, MS, IR, elemental analysis) που πιστοποιούν τη δομή των παραγώγων που προέκυψαν από τη συνθετική διαδικασία, ενώ αναλύονται και τα αποτελέσματα της κρυσταλλογραφικής ανάλυσης με ακτίνες-Χ που διεξήχθη για αντιπροσωπευτικά μόρια των ενώσεων που συντέθηκαν.

Επιστήμες Μηχανικού και Τεχνολογία

Επιστήμη Χημικού Μηχανικού

Χημεία

Φυσικές Επιστήμες

Οργανική χημεία

Sulfur compounds

Pharmaceutical applications

Bioinorganic chemistry

Chemical Engineering

Φυσικές Επιστήμες

Φυσικά προϊόντα

Biological activity

Chemical Sciences

Organic synthesis

Επιστήμες Μηχανικού και Τεχνολογία

Επιστήμη Χημικού Μηχανικού

Engineering and Technology

Θειούχες ενώσεις

Κρυσταλλογραφική ανάλυση

Heterocyclic compounds

Natural products

Φαρμακευτικές εφαρμογές

Χημεία

Ετεροκυκλικές ενώσεις

Crystal structure analysis

Βιολογική δράση

Natural Sciences

Οργανική σύνθεση

Greek

Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο (ΕΜΠ)

National Technical University of Athens (NTUA)

Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο (ΕΜΠ). Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών. Εργαστήριο Οργανικής Χημείας

National Documentation Centre (EKT)

National Archive of PhD Theses

Συλλογή ΕΑΔΔ