Mutations in the MECP2 gene (methyl-CpG-binding protein-2) are responsible for 60-95% of cases of Rett syndrome (RTT), an X-linked dominant neurodevelopmental disorder affecting mostly girls. Classic RTT is characterized by normal early development, followed by psychomotor regression and onset of microcephaly, although variant forms are also observed. MECP2 has also been implicated in variable mental retardation (MR) phenotypes, including X-linked Mental Retardation (XLMR), Fragile-X-like Syndrome (FXS) and Angelman-like (AS) phenotypes. The aim of the study was: a) To evaluate the incidence and spectrum of MECP2 mutations in children with RTT and variant MR; b) To evaluate phenotype-genotype correlations. Exons 3-4 of the MECP2 gene were analysed for mutations in 281 MR patients (aged from 13 months to 27 years old, 144 males-137 females). 88 patients were referred for RTT and 193 patients were referred for AS and FXS. Statistical analysis included correlation between classic MECP2-positive and MECP2-negative and variant RTT patients, and frequency of MECP2 mutations in the various categories. Mutations were detected in ≈70% of classic and ≈21% of variant RTT respectively. Amongst MR cases, 2.1% carried MECP2 mutations. MECP2-positive females had more problems in ambulation, muscle tone, tremor and ataxia, respiratory disturbances, head growth, hand use and stereotypies. Classic RTT-positive had more significant respiratory and sitting problems than negative patients and more ambulatory, hand and stereotypies problems than variant RTT-positive females. Analysis of the MECP2 gene could provide a diagnostic tool for RTT syndrome and contribute to the delineation of non-specific MR phenotypes.
Οι μεταλλάξεις του γονιδίου MECP2 (methyl-CpG-binding protein-2) είναι υπεύθυνες για το 60 με 95% των περιπτώσεων συνδρόμου Rett (σ. RTT), το οποίο είναι μια φυλοσύνδετη νευροαναπτυξιακή διαταραχή που προσβάλλει κυρίως θήλεα άτομα. Το κλασικό σ. RTT χαρακτηρίζεται κυρίως από σχετικά φυσιολογική πρώιμη ανάπτυξη που ακολουθείται από ψυχοκινητική παλινδρόμηση και έναρξη μικροκεφαλίας, παρά το γεγονός ότι παρατηρούνται και πολλές άτυπες μορφές. Σο γονίδιο MECP2 έχει επίσης εμπλακεί σε ποικίλες μορφές νοητικής υστέρησης που περιλαμβάνουν την κληρονομομούμενη Φυλοσύνδετη Νοητική Τστέρηση (X-linked Mental Retardation, XLMR) και φαινότυπο παρόμοιο με σ. Εύθραυστου-Χ (Fragile-X syndrome, FXS) και σ. Angelman (AS). O σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν: α) η εκτίμηση της επίπτωσης και του φάσματος των μεταλλάξεων του γονιδίου MECP2 σε δείγμα ασθενών με σ. RTT και ποικίλων μορφών νοητικής υστέρησης, β) η συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου. Αναλύθηκαν για μεταλλάξεις τα εξόνια 3 και 4 του γονιδίου MECP2 σε δείγμα 281 ασθενών με νοητική υστέρηση (ηλικίας από 13 μηνών έως 27 ετών, 144 άρρενες και 137 θήλεις ασθενείς). 88 ασθενείς είχαν παραπεμφθεί στο Ιατρείο Κλινικής Γενετικής λόγω πιθανής διάγνωσης σ. RTT και 193 ασθενείς είχαν παραπεμφθεί για έλεγχο FXS και ΑS. Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων περιέλαβε συσχέτιση μεταξύ ασθενών με κλασικό σ. RTT που έφεραν ή όχι μεταλλάξεις στο γονίδιο MECP2 και ασθενών με άτυπο σ. RTT και υπολογισμό των συχνοτήτων των μεταλλάξεων σε κάθε κατηγορία ασθενών. Σο ποσοστό ταυτοποίησης μεταλλάξεων ανήλθε σε ≈70% για το κλασικό σ. RTT και ≈21% για το άτυπο σ. RTT. H συχνότητα ανεύρεσης μετάλλαξης στην ομάδα των ασθενών με ποικίλες μορφές νοητικής υστέρησης (ομάδα MR) ήταν 2.1%. Οι θήλεις ασθενείς που έφεραν μεταλλάξεις στο γονίδιο MECP2 παρουσίαζαν περισσότερα προβλήματα κινητικότητας και μυϊκής ισχύος, και εμφάνιζαν τρόμο, αταξία, στερεοτυπίες, διαταραχές αναπνοής, ελάττωση περιμέτρου κεφαλής και μειωμένη χρήση χεριών. Οι ασθενείς με κλασικό σ. RTT και μετάλλαξη του γονιδίου MECP2 είχαν περισσότερα αναπνευστικά προβλήματα και παρουσίαζαν μεγαλύτερη καθυστέρηση κατάκτησης του οροσήμου της στήριξης του κορμού στην καθιστή θέση συγκριτικά με τις αρνητικές ασθενείς με κλασικό σ. RTT. Επίσης, από τις ασθενείς που έφεραν μετάλλαξη στο γονίδιο MECP2, αυτές που εντάσσονταν στο κλασικό σ. RTT είχαν σοβαρότερα προβλήματα κινητικότητας, ικανότητας χρήσης χεριών και στερεοτυπιών σε σύγκριση με τις ασθενείς με άτυπο σ. RTT. Bάσει των παραπάνω είναι φανερό ότι η μοριακή ανάλυση του γονιδίου μπορεί να αποτελέσει χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο για το σ. RTT αλλά και να συνεισφέρει στην έρευνα των μη-ειδικών μορφών νοητικής υστέρησης.
Εθνικό Κέντρο Τεκμηρίωσης και Ηλεκτρονικού Περιεχομένου (ΕΚΤ)
