Background: Haemophilia A and B are X-linked recessive bleedingdisorders characterized by deficiency of factor VIII and IX respectively,which leads to spontaneous intra-articular bleeding episodes (haemophilicarthropathy). Reduced mobility due to haemophilic arthropathy andavoidance of weight-bearing exercise negatively affect the acquisition ofpeak bone mass and may increase bone resorption in adult life.Few studies have assessed the prevalence of bone disease in haemophiliacs.No study has so far evaluated the effects of anti-osteoporotic therapy onBMD in these patients.Aim: The primary end-point of this prospective study was to estimate theprevalence of low BMD in haemophiliacs and its association with potentialrisk factors.The secondary endpoint was to estimate the effect of 12-month therapy oforal ibandronate on BMD and bone turnover markers (BTM) in patients atincreased risk for fracture.Patients and Methods: Adult patients with haemophilia A and B followedupin the Haemophilia Centre of Northern Greece were included. Thefollowing markers of bone resorption were measured: serum N- (NTX) andC-terminal telopeptide of type 1 collagen (CTX) and tartrate-resistant acidphosphatase band 5b (TRAP-5b). Bone formation was assessed byosteocalcin (OC) and bone-specific alkaline phosphatase (b-ALP).Adult patients with T-score <-2.5 SD or Z-score <-2 SD and/or increasedrisk of fracture received ibandronate 150mg/month, along with calciumcarbonate 1000 mg/d and cholecalciferol 800 IU/d.Results: One-hundred and four male patients (aged 45.8±15.1 years) and 50controls (aged 44.9±12.8 years) were screened. Low BMD was diagnosedin 28 patients (26.9%) and 10 controls (20%) (p=0.0001). BMD waspositively associated with the severity of haemophilia, history of HCV orHI, level of physical activity and 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], andnegatively with the level of arthropathy and the number of affected joints.In multiple-regression analysis, only the level of physical activity and25(OH)D concentrations significantly predicted BMDThe estimated 10-year risk for major osteoporotic fracture and hip fracturewas greater in those with low BMD (4.9±4.1% vs 2.6±1.8%, p=0.026 and2.4±3.3% vs 0.45±0.64, p=0.002, respectively). Patients with low BMD hadsignificantly lower levels of b-ALP compared with those with normalBMD. The differences between the 2 groups regarding the other 4 BTMwere not significant. A negative association between CTX and b-ALP levels with hip BMD andbetween ΝΤΧ and estradiol levels was observed. NTX and TRAP-5b levelswere positively associated with HIV infection, number of affected jointsand arthropathy scores.In patients with low BMD, NTX, TRAP-5b and b-ALP levels werepositively correlated with the number of affected joints and arthropathyscores (TRAP-5b) and negatively with physical activity score. The negativeassociation of NTX, as well as CTX, with estradiol levels was alsoobserved.Ten patients (mean age 43.5±13.5 years) received ibandronate. Ibandronatetherapy resulted in an increase in lumbar BMD (from 0.886±0.169 to0.927±0.176 g/cm2, 4.7%, p=0.004), without any change in total hip andneck BMD. Ibandronate led to a significant decrease in CTX (from0.520±0.243 to 0.347±0.230 ng/ml, -29.9%, p=0.042), without any changeother BTM.Conclusions: Our study showed increased prevalence of low BMD inhaemophiliacs. The levels of physical activity and 25(OH)D independentlypredicted low BMD.Increased bone metabolism exists in haemophiliacs with low BMD.Arthropathy, low physical activity, HIV infection and low estradiol levelsare associated with increased bone resoption, which may contribute to thepathogenesis of low bone mass in those patients.Ibandronate significantly improved lumbar BMD and reduced boneresorption, although its effect on hip BMD and bone formation was notsignificant.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η αιμορροφιλία Α και Β αποτελούν κληρονομικέςδιαταραχές της πήξης του αίματος που χαρακτηρίζονται από ανεπάρκειατων παραγόντων VIII και IX, αντίστοιχα, η οποία οδηγεί σε αυτόματεςενδοαρθρικές αιμορραγίες (αιμορροφιλική αρθροπάθεια). Η μειωμένηκινητικότητα λόγω της αιμορροφιλικής αρθροπάθειας και η αποφυγήασκήσεων άρσης-βάρους επιδρούν αρνητικά στην απόκτηση κορυφαίαςοστικής πυκνότητας και αυξάνουν την οστική απορρόφηση στην ενήλικοζωή.Λίγες μελέτες υπάρχουν σχετικά με την επίπτωση της χαμηλής οστικήςπυκνότητας (BMD) στους αιμορροφιλικούς. Δεν υπάρχει μέχρι στιγμήςμελέτη εκτίμησης της επίδρασης της αντι-οστεοπορωτικής αγωγής στηBMD στους ασθενείς αυτούς.ΣΚΟΠΟΙ: Πρωτογενής σκοπός της μελέτης ήταν να εκτιμήσει τηνεπίπτωση της χαμηλής BMD στους ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β καιτη συσχέτισή της με πιθανούς παράγοντες κινδύνου.Δευτερογενής σκοπός ήταν η εκτίμηση της επίδρασης της 12μηνηςθεραπείας με ιμπανδρονάτη στη BMD και τους δείκτες οστικούμεταβολισμού (ΔΟΜ) στους ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο κατάγματος.ΑΣΘΕΝΕΙΣ-ΜΕΘΟΔΟΙ: Στη μελέτη έλαβαν μέρος ενήλικες ασθενείς μεαιμορροφιλία Α και Β που παρακολουθούνται στο αιμορροφιλικό κέντροΒορείου Ελλάδας.Μετρήθηκαν οι κάτωθι δείκτες οστικού καταβολισμού: ΝΤΧ, CTX, TRAP-5b, ενώ ο οστικός σχηματισμός εκτιμήθηκε με τη μέτρηση της OC και τηςb-ALP.Στους ασθενείς με T-score <-2,5 SD ή Z-score <-2 και/ή αυξημένοκαταγματικό κίνδυνο βάσει του μοντέλου FRAX χορηγήθηκειμπανδρονάτη 150mg/μήνα, σε συνδυασμό με 1000 mg/ημέρα ασβεστίουκαι 800 IU/ημέρα χοληκαλσιφερόλης.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Εκατόν-τέσσερις άρρενες ασθενείς (μέσης ηλικίας45,8±15,1 έτη) και 50 υγιείς μάρτυρες (μέσης ηλικίας 44,9±12,8 έτη)συμπεριλήφθησαν. Χαμηλή BMD παρατηρήθηκε σε 28 ασθενείς (26,9%)και 10 μάρτυρες (20%) (p=0,0001). Η BMD συσχετίστηκε θετικά με τηβαρύτητα της αιμορροφιλίας, το ιστορικό HCV ή HIV λοίμωξης, τοεπίπεδο φυσικής δραστηριότητας και τη συγκέντρωση της 25(ΟΗ)D, ενώυπήρξε αρνητική συσχέτιση με το βαθμό αρθροπάθειας και τον αριθμό τωνπροσβεβλημένων αρθρώσεων. Μετά από έλεγχο με τη μέθοδο της πολλαπλής ιεραρχικής παλινδρόμησης,μόνο το επίπεδο της φυσικής δραστηριότητας και η συγκέντρωση της25(OH)D στον ορό προέβλεψαν σημαντικά την BMD.Ο υπολογιζόμενος 10-ετής κίνδυνος για μείζον οστεοπορωτικό κάταγμα καιγια κάταγμα ισχίου ήταν μεγαλύτερος στους ασθενείς με χαμηλή BMD(4,9±4,1% έναντι 2,6±1,8%, p=0,026 και 2,4±3,3% έναντι 0,45±0,64,p=0,002, αντίστοιχα). Οι ασθενείς με χαμηλή BMD είχαν σημαντικάυψηλότερα επίπεδα b-ALP σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική BMD.Οι διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων σχετικά με τους άλλους ΔΟΜ δεν ήτανσημαντικές.Παρατηρήθηκε αρνητική συσχέτιση των επιπέδων του CTX-Ι και της b-ALP με τη BMD ισχίου, θετική συσχέτιση του NTX-Ι και TRAP-5b με τηνπαρουσία HIV λοίμωξης, αρνητική συσχέτιση των επιπέδων του ΝΤΧ-Ι μετα επίπεδα οιστραδιόλης και θετική των επιπέδων του CTX-Ι, της TRAP-5b, της b-ALP και της OC με τον αριθμό των προσβεβλημένων αρθρώσεωνκαι το βαθμό αρθροπάθειας.Στους ασθενείς με χαμηλή BMD, τα επίπεδα των NTX, TRAP-5b και b-ALP συσχετίστηκαν θετικά με τον αριθμό των προσβεβλημένωναρθρώσεων και το βαθμό αρθροπάθειας και αρνητικά με το βαθμό τηςφυσικής δραστηριότητας Βρέθηκε επίσης αρνητική συσχέτιση τωνεπιπέδων οιστραδιόλης με τα εκείνα των ΝTX-Ι και CTX-Ι.Δέκα ενήλικες ασθενείς έλαβαν ιμπανδρονάτη. Η θεραπεία μειμπανδρονάτη οδήγησε σε αύξηση της BMD στην οσφυϊκή μοίρα τηςσπονδυλικής στήλης (ΟΜΣΣ) (από 0,886±0,169 σε 0,927±0,176 g/cm2,+4,7%, p=0,004), χωρίς σημαντική μεταβολή στο ολικό ισχίο ή τον αυχένατου μηριαίου. Οδήγησε επόσης σε σημαντική ελάττωση των επιπέδων τουCTX (από 0,520±0,243 σε 0,347±0,230 ng/ml, -29,9%, p=0,042), χωρίςαλλαγή στους υπόλοιπους ΔΟΜ.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η παρούσα μελέτη έδειξε αυξημένη συχνότηταχαμηλής BMD στους αιμορροφιλικούς ασθενείς, για την οποία το επίπεδοφυσικής δραστηριότητας και τα επίπεδα της 25(OH)D αποτέλεσανανεξάρτητους προγνωστικούς δείκτες.Στους ασθενείς με χαμηλή BMD φάνηκε να υπάρχει αυξημένος οστικόςμεταβολισμός. Ο βαθμός και η έκταση της αρθροπάθειας, η χαμηλή φυσικήδραστηριότητα, η HIV λοίμωξη και τα χαμηλά επίπεδα οιστραδιόληςσχετίζονται υψηλό ρυθμό οστικής απορρόφησης, γεγονός το οποίο φαίνεταινα συμμετέχει στην παθογένεια της οστικής νόσου στους ασθενείς αυτούς.Τέλος, η χορήγηση της ιμπανδρονάτης βελτίωσε σημαντικά την BMD στηνΟΜΣΣ και επιβράδυνε το ρυθμό οστικής απορρόφησης.
