The objectives of this thesis are the design, synthesis and biological evaluation of new Re/Tc-99m bone-seeking agents. A novel bone-seeking pharmacophore, 1-(3-aminopropylamino)ethane-1,1-diyldiphosphonic acid, 4, was developed and incorporated in the tridentate chelators di-(2-picolyl)amine (ΝΝΝ) in L1, 2-picolylamine-N-acetic acid (ΝΝΟ) in L2 and iminodiacetic acid (ΟΝΟ) in L3. In addition, two new bifunctional tridentate ligands were developed, 3-((2-aminoethyl)thio)-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoic acid (NSN) and 2-((2-carboxyethyl)thio)-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoic acid (NSO) and were also conjugated with 4, in L6 and L7, respectively. Organometallic complexes of the general formula [Re/99mΤc(CΟ)3(κ3-L)] were synthesized and evaluated in vitro and in vivo. The Re complexes were prepared at the macroscopic level and were characterized by analytical methods. Tc-99m organometallic complexes were prepared in high yield and were identified by comparative RP-HPLC studies using Re complexes as references. Tracers are stable in vitro and showed high hydroxyapatite binding in vitro. Biodistribution in mice at 5 min, 1 h and 4 h revealed that all Tc-99m complexes exhibited fast blood/tissue clearance and high bone uptake superior or comparable to directly labeled 4 (Tc4) and TcMDP. Tracers were excreted fast mainly via the urinary system due to their hydrophilic nature. In addition high Bone/Blood and Bone/Muscle ratios were measured, superior or comparable to Tc4 and TcMDP. The promising properties of these compounds are encouraging for further evaluation that will determine their potential as bone imaging agents.
O σκοπός της παρούσης διδακτορικής διατριβής ήταν ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η βιολογική αξιολόγηση νέων οστεοκαθηλωτικών ενώσεων του Re/Tc-99m. Στο πλαίσιο αυτό αναπτύχθηκε η διφωσφονική ένωση 1-(3-αμινοπροπυλαμινο)αιθανο-1,1-διϋλοδιφωσφονικό οξύ, 4 και στη συνέχεια μέσω του αμινοτελικού της άκρου ενσωματώθηκαν σε αυτή, τα χηλικά συστήματα δις(2-πυριδινυλο-μεθυλο)-αμίνη (ΝΝΝ) στον L1, 2-(2-πυριδινυλο-μεθυλαμινο)-οξικό οξύ (ΝΝΟ) στον L2 και ιμινοδιοξικό οξύ (ΟΝΟ) στον L3. Επιπλέον αναπτύχθηκαν δύο νέοι συναρμοτές διπλής λειτουργίας, οι 3-(2-αμινοαιθυλοθειο)-3-(1H-ιμιδαζολ-4-υλο)προπανοϊκό οξύ (NSN) και 2-((2-καρβοξυαιθυλο)θειο)-3-(1H-ιμιδαζολ-4-υλο)προπανoϊκό οξύ (NSO) οι οποίοι ενσωματώθηκαν στους συναρμοτές L6 και L7, αντίστοιχα. Στη συνέχεια συντέθηκαν και αξιολογήθηκαν τα οργανομεταλλικά σύμπλοκα του τύπου [Re/99mΤc(CΟ)3(κ3-L)]. Προηγήθηκε η σύνθεση και ο χαρακτηρισμός της δομής των συμπλόκων του Re σε μακρoσκοπικό επίπεδο με αναλυτικές μεθόδους. Τα σύμπλοκα του Tc-99m παρασκευάστηκαν σε υψηλή ραδιοχημική καθαρότητα και ταυτοποιήθηκαν με συγκριτική χρωματογραφική ανάλυση με RP-HPLC με τα ανάλογα του Re. Όλοι οι ιχνηθέτες είναι σταθεροί in vitro και συνδέονται ισχυρά σε υδροξυαπατίτη in vitro. Η βιοκατανομή σε ποντίκια σε 5 min, 1 h και 4 h μετά τη χορήγηση έδειξε ταχεία κάθαρση από το αίμα/ιστούς και υψηλή κατανομή στα οστά συγκρίσιμη ή ανώτερη του συμπλόκου άμεσης επισήμανσης της 4 (Τc4) και του TcMDP. Η απέκκριση πραγματοποιείται κυρίως μέσω του ουροποιητικού συστήματος και καταγράφτηκαν υψηλοί λόγοι σε Οστά/Αίμα και Οστά/Μύες σε 1 h, συγκρίσιμοι ή καλύτεροι του Tc4 και του TcMDP. Η υψηλή εντόπιση στα οστά και οι κατάλληλες φαρμακοκινητικές ιδιότητες μας ενθαρρύνουν για περαιτέρω αξιολόγηση τους ως ραδιοφάρμακα απεικόνισης των οστών.
National Documentation Centre (EKT)
