Objectives After clarifying pH and buffer capacity of contents in the GI lumen: To better understand the intraluminal conditions and fate of highly permeable drugs after a high-calorie, high-fat meal in healthy adults. To identify processes that can limit oral drug absorption when immediate release, high-risk products are administered after a high-calorie, high-fat meal to healthy adults by using a model amorphous solid dispersion formulation, Sporanox® pellets. To explore for an in vitro methodology to evaluate intragastric disintegration and to design, implement, and preliminary evaluate a novel in vitro methodology for assessing the impact of GI transfer on product performance after a high-calorie, high-fat meal. Methods Eight healthy male adults participated in a randomized, single dose, two-phase, crossover study. Paracetamol and itraconazole (at two dose levels, 100 mg and 200 mg) were administered into the antrum, 30 minutes after initiation of administration of a high-calorie, high-fat meal into the antrum. The pH, the resistance to modify it (buffer capacity), and the apparent viscosity of contents as well as the drug presence were measured in samples aspirated from the antrum and from the upper small intestine over the next 4 hours. An attempt was made to reproduce in vitro the previously measured intragastric disintegration times of two model solid dose units after a high calorie, high-fat meal. The drug transfer process from the antrum through the upper small intestine was modelled using Certara Phoenix v8 3.5. and used for the design and implementation of a novel in vitro system (BioGITfed) to simulate the process. The BioGITfed was evaluated for its usefulness to reproduce luminal paracetamol and itraconazole data and previously observed differences in early drug exposure (AUC0 3h and AUC0-4h).Results In general, data for the pH and the resistance to increase it were in line with previously published data; however, the pH in the antrum was ~1 pH unit higher than previous data collected with non-homogenized meals. The median value for the resistance to pH decrease was reported for the first time. The gastrointestinal drug transfer process occurred with apparent first-order kinetics and the key parameters controlling the process (drug gastric emptying half-life, volume of contents of the antrum and of the upper small intestine, drug elimination half-life from the upper small intestine) were estimated. Itraconazole concentrations in the colloidal phase or in the micellar phase of aqueous contents of the upper small intestine were mainly unsaturated. During the first 3 h post-dosing after a high-calorie, high-fat meal, the impact of dose on itraconazole concentrations in the colloidal phase of aqueous contents of the upper small intestine seems to underestimate the impact of dose on plasma levels. When Sporanox® ASD pellets are administered after a high-calorie, high-fat meal at the 200 mg dose level, itraconazole concentrations in the colloidal phase of aqueous contents of the upper small intestine are, on average, lower than those achieved in fasted state. Initial efforts to develop an in vitro methodology for evaluating intragastric disintegration showed that the impact of the increased intragastric apparent viscosity is probably not related exclusively to the increased apparent viscosity of the continuous (aqueous) phase. When using BioGITfed the pH in the gastric compartment reflects the pH after administration of a non-homogenized meal. BioGITfed data were in line with intraluminal paracetamol data. BioGITfed data overestimated intraluminal itraconazole data. The increased intragastric pH after administration of homogenized meal seems to be the main reason for this overestimation. BioGITfed data reflect differences in early exposure (AUC0-3h or AUC0-4h) better than intraluminal data collected in this study. Conclusions Knowledge of buffer capacity of antral contents to both pH directions improve the composition of biorelevant media. Estimates for the apparent volume of contents and drugs’ gastrointestinal transfer half-lives after a high-calorie, high-fat meal could increase the reliability of physiologically based biopharmaceutics in silico and/or in vitro modelling approaches applied in clinical drug development. When Sporanox® ASD pellets are transferred from the stomach to the upper small intestine after a high-calorie, high-fat meal, itraconazole’s arrival at the intestinal epithelium seems to be limited by its arrival at the colloidal phase of aqueous contents of the upper small intestine. The impact of dose (100 mg vs. 200 mg) on plasma levels (AUC0-3h or AUC0-4h) after a high-calorie, high-fat meal and during the gastrointestinal transfer of Sporanox® pellets requires consideration of non-linear pre-systemic itraconazole metabolism. At the 200 mg dose level, itraconazole concentrations in the colloidal phase of aqueous contents of the upper small intestine suggest a mild negative food effect on average plasma levels; published clinical data are inconclusive. BioGITfed seems to be a potentially useful tool in early drug development, especially after implementing the disintegration process.
Στόχοι Η διευκρίνηση των τιμών pH και της ρυθμιστικής χωρητικότητας των περιεχομένων του στομάχου και του δωδεκαδάκτυλου μετά από απλές χορηγήσεις ομογενοποιημένου γεύματος υψηλού θερμιδικού περιεχομένου και υψηλής περιεκτικότητας σε λίπη και δυο φαρμάκων με υψηλή εντερική διαπερατότητα (παρακεταμόλης και ιτρακοναζόλης) σε υγιείς ενήλικες, και στη συνέχεια:- H κατανόηση της ενδοαυλικής παρουσίας της παρακεταμόλης και της ιτρακοναζόλης στον ανώτερο γαστρεντερικό αυλό, από την ολοκλήρωση της αποσάθρωσης μιας δοσολογικής μονάδας άμεσης αποδέσμευσης και μετά- Η αναγνώριση διεργασιών που είναι σημαντικές για την απορρόφηση της ιτρακοναζόλης μετά τη χορήγηση ενός προϊόντος υψηλού κινδύνου (άμορφης στερεής διασποράς)- Η διερεύνηση για τη διαπίστωση των ενδογαστρικών χαρακτηριστικών που είναι σημαντικά για την αποσάθρωση προϊόντων άμεσης αποδέσμευσης, και ο σχεδιασμός, η εφαρμογή στο εργαστήριο, και η αρχική αξιολόγηση της χρησιμότητας μιας νέας in vitro μεθοδολογίας για την εκτίμηση της επίδρασης της γαστρεντερικής μεταφοράς στην ενδοαυλική συμπεριφορά της παρακεταμόλης και της ιτρακοναζόλης Μέθοδοι Οκτώ υγιείς ενήλικες εθελοντές έλαβαν μέρος σε μια τυχαιοποιημένη διασταυρωτή μελέτη, απλής χορήγησης, δυο φάσεων. 30 min μετά την έναρξη της χορήγησης του γεύματος χορηγήθηκαν στο άντρο του στομάχου: Φάση Ι: 300 mg παρακεταμόλης με τη μορφή υδατικού διαλύματος (240 mL) και τα σφαιρίδια που περιέχονται σε ένα καψάκιο Sporanox® (100 mg ιτρακοναζόλη) Φάση ΙΙ: 300 mg παρακεταμόλης με τη μορφή υδατικού διαλύματος (240 mL) και τα σφαιρίδια που περιέχονται σε δυο καψάκια Sporanox® (200 mg ιτρακοναζόλη) Στη διάρκεια των τεσσάρων πρώτων ωρών από τη χορήγηση των φαρμάκων μετρήθηκαν, σε διάφορες χρονικές στιγμές το pH, η ρυθμιστική χωρητικότητα, το φαινόμενο ιξώδες, και η παρουσία των φαρμάκων σε διάφορες φάσεις των περιεχομένων του άντρου και του ανώτερου εντερικού αυλού. Η διεργασία της γαστρεντερικής μεταφοράς των δυο φαρμάκων μοντελοποιήθηκε με τη χρήση του λογισμικού Certara Phoenix v8 3.5. Με βάση τα αποτελέσματα της μοντελοποίησης, σχεδιάστηκε μια νέα in vitro διάταξη για την προσομοίωση της γαστρεντερικής μεταφοράς φαρμάκων με υψηλή εντερική διαπερατότητα. Διερευνήθηκε η σημασία του φαινόμενου ιξώδους της συνεχούς φάσης ενός μέσου που προσομοιώνει τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των περιεχομένων του άντρου στην in vitro εκτίμηση της ενδογαστρικής αποσάθρωσης προϊόντων άμεσης αποδέσμευσης. Εφαρμόστηκε στο εργαστήριο n νέα in vitro διάταξη για την προσομοίωση τη γαστρεντερικής μεταφοράς φαρμάκων (BioGITfed) και αξιολογήθηκε η χρησιμότητά της με βάση ενδοαυλικά δεδομένα και δεδομένα στο πλάσμα μετά από απλές χορηγήσεις παρακεταμόλης και ιτρακοναζόλης σε υγιείς ενήλικες. Αποτελέσματα Γενικά, τα δεδομένα pH και ρυθμιστικής χωρητικότητας στο άντρο και στον ανώτερο εντερικό αυλό ήταν σε συμφωνία με προηγούμενα κλινικά δεδομένα. Το pH στο άντρο ήταν περίπου μια μονάδα pH υψηλότερο από προηγούμενες μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με μη-ομογενοποιημένο γεύμα. Η αντίσταση στην αλλαγή του ενδογαστρικού pH προς υψηλότερες τιμές pH μετρήθηκε για πρώτη φορά. Η γαστρεντερική μεταφορά και των δυο φαρμάκων μοντελοποιήθηκε επιτυχώς υποθέτοντας φαινόμενη πρωτοταξική κινητική και εκτιμήθηκαν οι χρόνοι ημίσειας ζωής των δυο φαρμάκων για τη γαστρική κένωση και για την απομάκρυνση από τα περιεχόμενα του ανώτερου εντερικού αυλού, καθώς και οι όγκοι των περιεχομένων του άντρου και του ανώτερου εντερικού αυλού κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων ωρών από την αρχική παρουσία των φαρμάκων στο άντρο. Η συγκέντρωση της ιτρακοναζόλης στην κολλοειδή φάση των περιεχομένων ή στην μικκυλιακή φάση των υδατικών περιεχομένων του ανώτερου εντερικού αυλού ήταν στα περισσότερα δείγματα ακόρεστη. Μετά από χορήγηση σφαιριδίων Sporanox® στο άντρο, η επίδραση της δόσης της ιτρακοναζόλης στις συγκεντρώσεις στην κολλοειδή φάση των περιεχομένων του ανώτερου εντερικού αυλού φαίνεται ότι είναι μικρότερη από την επίδραση της δόσης στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Μετά από χορήγηση 200 mg ιτρακοναζόλης με τη μορφή σφαιριδίων Sporanox® στο άντρο οι συγκεντρώσεις στην κολλοειδή φάση των περιεχόμενων του εντερικού αυλού στην διάρκεια της πέψης φαίνεται ότι είναι μικρότερες από ό,τι κατά τη διαπεπτική περίοδο. Η επίδραση του αυξημένου φαινόμενου ιξώδους στην ενδογαστρική αποσάθρωση στερεών δοσολογικών μονάδων φαίνεται ότι δεν οφείλεται αποκλειστικά στο αυξημένο φαινόμενο ιξώδες της συνεχούς (υγρής) φάσης των περιεχομένων. Στη νέα in vitro διάταξη για την προσομοίωση της γαστρεντερικής μεταφοράς των φαρμάκων στη διάρκεια της πέψης (BioGITfed) το pH στο γαστρικό διαμέρισμα αντανακλά το pH μετά από χορήγηση μη-ομογενοποιημένου γεύματος. Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν με τη νέα διάταξη BioGITfed ήταν σε συμφωνία με ενδοαυλικά δεδομένα της παρακεταμόλης, αλλά υπερεκτίμησαν των ενδοαυλικά δεδομένα της ιτρακοναζόλης στη διάρκεια της πέψης. Δεδομένα ιτρακοναζόλης που συλλέχθηκαν με τη διάταξη BioGITfed αντανακλούν διαφορές στην αρχική έκθεση (AUC0-3h ή AUC0-4h), που έχουν δημοσιευθεί μετά από χορήγηση μη-ομογενοποιημένου γεύματος, καλύτερα από ενδοαυλικά δεδομένα που συλλέχθηκαν μετά από χορήγηση ομογενοποιημένου γεύματος. Το ελαφρώς αυξημένο pH στο άντρο μετά τη χορήγηση του ομογενοποιημένου γεύματος φαίνεται ότι είναι ο κύριος λόγος. Συμπεράσματα Η γνώση της ρυθμιστικής χωρητικότητας των περιεχομένων του στομάχου και προς υψηλότερες τιμές pH είναι χρήσιμη για την ανάπτυξη υγρών μέσων που προσομοιώνουν τα χαρακτηριστικά των ενδογαστρικών περιεχομένων. Οι εκτιμήσεις για το φαινόμενο όγκο των περιεχομένων και των ρυθμών γαστρεντερικής μεταφοράς των φαρμάκων είναι χρήσιμες στη μοντελοποίηση της διαδικασίας της απορρόφησης φαρμάκων με in silico ή in vitro τεχνικές. Όταν Sporanox® σφαιρίδια μεταφέρονται από το στόμαχο στον ανώτερο εντερικό αυλό μετά από γεύμα με υψηλό θερμιδικό περιεχόμενο και υψηλή περιεκτικότητα σε λίπη η άφιξη της ιτρακοναζόλης στο εντερικό επιθήλιο φαίνεται ότι εξαρτάται απο την άφιξή της στην κολλοειδή φάση των περιεχομένων του εντερικού αυλού. Η επίδραση της δόσης στην αρχική έκθεση της ιτρακοναζόλης (AUC0-3h ή AUC0-4h), απαιτεί θεώρηση και της μη γραμμικής βιομετατροπής πρώτης διόδου. Μετά από χορήγηση 200 mg ιτρακοναζόλης με τη μορφή σφαιριδίων Sporanox οι συγκεντρώσεις στην κολλοειδή φάση των περιεχομένων υποδηλώνουν ήπια αρνητική επίδραση του γεύματος στην αρχική έκθεση (AUC0-3h ή AUC0-4h). Τα δημοσιευμένα κλινικά δεδομένα δεν οδηγούν σε κάποιο συμπέρασμα για την επίδραση του γεύματος στην αρχική έκθεση (AUC0-3h ή AUC0-4h). Η διάταξη BioGITfed φαίνεται ότι θα μπορούσε να είναι χρήσιμη στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης νέων φαρμάκων, ιδιαίτερα εάν ενσωματωθεί και η διαδικασία της αποσάθρωσης.
Εθνικό Κέντρο Τεκμηρίωσης και Ηλεκτρονικού Περιεχομένου (ΕΚΤ)
