Η Νοητική Υστέρηση (ΝΥ) διακρίνεται από μεγάλη κλινική και γενετική ετερογένεια
που καθιστά δύσκολη τη γενετική εκτίμηση και διάγνωση. Μέχρι σήμερα, λίγες
περιπτώσεις διαλευκάνονται με τις συμβατικές κυτταρογενετικές και μοριακές
τεχνικές. Η παρούσα μελέτη επικεντρώνεται στην εφαρμογή -για πρώτη φορά στην
Ελλάδα- των μικροσυστοιχιών array-CGH για τη διερεύνηση του γενετικού υποβάθρου
της ΝΥ αγνώστου αιτιολογίας προκειμένου να εντοπιστούν κλινικά σημαντικές
ποικιλομορφίες αριθμού αντιγράφου (CNVs) και νέα παθολογικά γονίδια.
Μελετήθηκαν 235 ασθενείς με ποικίλου βαθμού ΝΥ αγνώστου αιτιολογίας με αρνητικό
αποτέλεσμα από άλλες γενετικές εξετάσεις (όπως συμβατικός καρυότυπος, Χ-Fra,
PWS/AS, RETT,κα).Χρησιμοποιήθηκαν μικροσυστοιχίες ολιγονουκλεοτιδίων υψηλής
διακριτικής ευκρίνειας 4x180K and 1x244K της εταιρίας Agilent (μέση ευκρίνεια
13Kb). Ανιχνεύθηκαν 128 παθολογικά CNVs μικροελλειμμάτων και μικροδιπλασιασμών
(μεγέθους από 0.015 έως 18.4Mb ) σε 89/235 (~38%) ασθενείς που εξηγούσαν
μερικώς ή ολικώς το φαινότυπο. 52/128 CNVs ήταν de novo και 15/128 ήταν
γονεϊκής προέλευσης (ένα μωσαϊκό) σε γνωστούς και νέους υποψήφιους γενετικούς
τόπους (όπως 1q44, 2q14.2, 3p25.3, 7p23.2, 7q11.23, 8q24.3, 10q26.3, 22q11.21,
Xp22.31). Τα παθολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν αναδιατάξεις, ορισμένες από τις
οποίες αναφέρονται στις βάσεις δεδομένων DECIPHER και ISCA ή/και σχετίζονται με
άτυπες περιπτώσεις γνωστών συνδρόμων. Οι μικροσυστοιχίες array-CGH
αποδεικνύονται αξιόπιστο και έγκυρο εργαλείο πρώτης γραμμής για ακριβέστερη
διάγνωση, καλύτερη συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου και ολοκληρωμένη γενετική
συμβουλευτική.
(EL)
Intellectual Disability(ID) is characterized by clinical and genetic
heterogeneity, thus raising difficulties on genetic evaluation and diagnosis.
Hirtheto, only a few cases are detected by conventional techniques.The present
study focuses on the clinical application of array-CGH for first time in
Greece, as a first-tier diagnostic tool for the investigation of genetic basis
of unknown etiology ID in order to identify novel pathogenic copy number
variations(CNVs) and causal ID genes.Overall, 235 patients with variable
degrees of ID underwent array-CGH analysis.They had previously undergone a
series of other genetic tests (e.g conventional karyotype, RETT etc) which were
negative.High resolution 4x180K and 1x244K Agilent oligo-arrays(average
resolution ~13Kb) were used in this study.128 pathological CNVs microdeletion
and microduplication(0.015 to 18.4Mb) were detected in 89/235 patients (57
males, 32 females, mean age 6.25 years)(~38%), explaining partially or totally
the phenotype.52/128 CNVs were de novo, 10 were maternally inherited (one
mosaic), 3 were paternally inherited, whereas 2 were of both maternal and
paternal inheritance.Clinically relevant CNVs involve novel pathogenic
imbalances, some of them are recorded in DECIPHER and ISCA or/and are related
with known syndromes with atypical phenotype.Αrray-CGH is proven reliable and
valid providing more precise diagnosis, better genotype-phenotype correlations
as well as comprehensive genetic counselling.
(EN)