Η ενδορραχιαία χορήγηση μπακλοφένης (ΙΤΒ) είναι μια γενικώς αποδεκτή
θεραπευτική μέθοδος για την αντιμετώπιση της σπαστικότητας. Λόγω όμως της
σχετικά πρόσφατης εισαγωγή της στη θεραπευτική φαρέτρα, πολλές πτυχές της
δράσης της στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα παραμένουν άγνωστες. Η μπακλοφένη
αποτελεί το μόνο εκλεκτικό αγωνιστή των GABA-B υποδοχέων σε κλινική χρήση.
Επομένως η μελέτη της δράσης της μπακλοφένης δύναται να μας παράσχει πρόσθετες
κλινικές πληροφορίες σχετικά με τη λειτουργία των GABA-B υποδοχέων. Το
αντικείμενο της διατριβής είναι η μελέτη της δράσης της ενδορραχιαίας
μπακλοφένης σε ορισμένους τομείς που δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή δεδομένα.
Μελετήθηκε η δράση της ενδορραχιαίας μπακλοφένης στη δραστηριότητα των
κύριων συστημάτων νευροδιαβιβαστών στο ΚΝΣ. Προσδιορίστηκαν στο ΕΝΥ, με τη
χρήση HPLC, πριν και μετά την ΙΤΒ, τα επίπεδα των κύριων μεταβολιτών της
σεροτοτονίνης, της ντοπαμίνης και της νοραδρεναλίνης (5-HIAA, HVA και MHPG
αντιστοίχως). Η ΙΤΒ θεραπεία οδήγησε σε μια στατιστικώς σημαντική μείωση των
επιπέδων στο ΕΝΥ του 5-HIAA και σε μια στατιστικώς οριακά σημαντική μείωση των
επιπέδων του HVA. Αντιθέτως τα επίπεδα του MHPG και η σχέση HVA: 5-HIAA
παρέμειναν αμετάβλητα.
Στη συνέχεια δείξαμε ότι η ΙΤΒ θεραπεία οδήγησε σε μια σημαντική
βελτίωση στα συμπτώματα ψυχοπαθολογίας και πιο συγκεκριμένα στις εξής
υποκλίμακες του SCL-90R: γενικού δείκτη, συνόλου θετικών συμπτωμάτων, αγχώδους
διαταραχής, κατάθλιψης και ιδεοψυχαναγκασμού.
Επίσης μελετήθηκε η δράση της ενδορραχιαίας μπακλοφένης στις
καταστάσεις επίμονης διαταραχής του επιπέδου συνειδήσεως. Η θεραπεία ΙΤΒ
συνοδεύτηκε από μια σημαντική βελτίωση στο επίπεδο της συνειδήσεως σε 2 από
τους έξι ασθενείς με σπαστικότητα και συνυπάρχουσα διαταραχή επιπέδου
συνειδήσεως που ολοκλήρωσαν τη μελέτη.
Ακολούθως δείξαμε ότι η ΙΤΒ βελτίωσε την υπερτονία σε κλινικές σειρές
ασθενών με σπαστικότητα επί εδάφους οικογενούς σπαστικής παραπάρεσης,
κρανιοεγκεφαλικής κακώσεως, κακώσεως νωτιαίου μυελού, ΑΕΕ, δυστονικής μορφής
εγκεφαλικής παραλύσεως.
Τέλος, διερευνήθηκαν τυχόν ανεπιθύμητες δράσεις από την ΙΤΒ μέσα από
την μελέτη των επιπλοκών της μεθόδου και αναλύθηκαν τα μέτρα πρόληψης και
αντιμετώπισης αυτών τα οποία έχουν αναπτυχθεί στην κλινική μας.
Συμπερασματικά, η ΙΤΒ θεραπεία μπορεί σχετικά ασφαλώς να βελτιώσει την
υπερτονία, τα συμπτώματα ψυχοπαθολογίας και πιθανώς την συνυπάρχουσα εμμένουσα
διαταραχή επιπέδου συνειδήσεως σε ασθενείς με σπαστικότητα. Τα στοιχεία αυτά σε
συνδυασμό με την επιδειχθείσα δράση της ΙΤΒ στα συστήματα νευροδιαβιβαστών του
ΚΝΣ θέτουν τη βάση για τη διερεύνηση της χρήσης σε νέες ενδείξεις τόσο της ΙΤΒ
όσο και των GABA-B αγωνιστών εν γένει.
(EL)
The intrathecal baclofen (ITB) therapy is an established method for the
treatment of spasticity. Due to its relatively recent introduction into
clinical practice, there is a paucity of studies in regard to the effects of
ITB on the function of the Central Nervous System. Baclofen is the only
selective GABA-B agonist in clinical use. Therefore, studying the effects of
baclofen is also an instrument for the clinical study of the function of GABA-B
receptors. The objective of this thesis is to study the CNS effects of ITB in
fields where available data are limited.
We studied the effect of ITB therapy on the main neurotransmitter
systems of the CNS. CSF levels of the main metabolites of serotonin, dopamine,
and noradrenaline (5-HIAA, HVA, and MHPG respectively) were quantified by means
of high performance liquid chromatography prior to and following the ITB
therapy. ITB treatment resulted in a significant reduction of CSF 5-HIAA levels
and a nearly significant reduction of HVA levels. In contrast, MHPG levels and
the HVA: 5-HIAA ratio remained unchanged.
We then showed that ITB resulted in the amelioration of psychiatric
distress symptoms and in particular, ITB offered an improvement at the SCL-90R
subscales of general severity index, positive symptoms total, anxiety,
depression and obsession-compulsion.
We evaluated the ITB effects on the disorders of consciousness and we
showed that long term ITB therapy was associated with a significant improvement
in 2 of the six patients with concurrent spasticity and disorder of
consciousness.
We then showed that ITB improved the hypertonia due to hereditary
spastic paraplegia, traumatic brain injury, spinal cord injury, stroke and
dystonic type of cerabral palsy.
Finally we evaluated the complications of ITB treatment and we
presented the prevention and management methods we have developed in our
department.
In summary, ITB is a relatively safe method that can improve the
hypertonia, the psychiatric distress symptoms and possibly the disorders of
consciousness in spasticity patients. These data along with the effects of ITB
on the CNS neurotransmitters pave the way for further research on the role of
both ITB and GABA-B agonists in new indications.
(EN)