Οι μύκητες του γένους Malassezia, τμήμα της μικροχλωρίδας του ανθρώπινου
δέρματος, είναι δυνητικά παθογόνοι. Η ανάλυση εκχυλισμάτων τους με HPLC
αποκάλυψε την παραγωγή μορίων-επαγωγέων του AhR που βιοσυντίθενται κυρίως από
τα στελέχη Malassezia furfur από ασθενείς. Ακολούθησε σύνθεση των αλκαλοειδών
μαλασσεζίνη, ινδολο[3,2-b]καρβαζόλιο και 6-φορμυλινδολο[3,2-b]καρβαζόλιο από
εμπορικές πρώτες ύλες ενώ παράλληλα, μια νέα βιομιμητική αντίδραση οδήγησε από
την ινδολο-3-καρβοξαλδεΰδη στην ταυτόχρονη σύνθεση ιντιρουμπίνης και
τρυπτανθρίνης. Πρόκειται για οξείδωση ενός σταδίου, με χρήση Η2Ο2 και καταλύτη
διφαινυλ-δισελενιδίου, που κατέδειξε κοινό βιοσυνθετικό μονοπάτι για τους
μεταβολίτες. Συντέθηκε και το αλκαλοειδές πιτυριακιτρίνη και κατέστη δυνατή η
ποσοτικοποίηση και των έξι στα εκχυλίσματα μυκήτων από τα γένη Malassezia και
Candida με HPLC. Ακόμη ποσοτικοποιήθηκαν σε εκχυλίσματα φολίδων δέρματος με
LC/MS2, γεγονός σημαντικό στην κατανόηση της παθολογικής δράσης. Περαιτέρω,
έλαβε χώρα απομόνωση μεταβολιτών από εκχυλίσματα M. furfur και Y. Lipolytica
αλλά διερευνήθηκε και η βιομιμητική σύνθεση ιντιρουμπίνης και τρυπτανθρίνης.
Αυτή επαναλήφθηκε και με αντιδρών το ινδόλιο, γεγονός που ώθησε την σύνθεση
υποκατεστημένων αναλόγων των δύο αλκαλοειδών. Κατόπιν συντέθηκαν και ανάλογα με
σκελετό ινδολο[3,2-b]καρβαζολίου και όλα τα προϊόντα αξιολογήθηκαν για την
επαγωγική τους δράση επί του AhR. Τα τελευταία δεδομένα φαίνεται να σχετίζουν
την παρουσία στο ανθρώπινο δέρμα των μικροοργανισμών αυτών με την ανάπτυξη
δερματικών ασθενειών.
(EL)
Malassezia yeasts, part of human skin microbiota, can become pathogenic.
HPLC/UV analysis of their extracts revealed the production of active AhR
inducers, preferentially biosynthesized by M.furfur isolates from diseased
skin. Afterwards, the alkaloids malassezin, indolo[3,2-b]carbazole and
6-formylindolo[3,2-b]carbazole were synthesized from commercial molecules
while, a new biomimetic synthesis led from indole-3-carboxaldehyde to indirubin
and trypranthrin simultaneously. It’s a one-step oxidation, using hydrogen
peroxide and diphenyldiselenide as catalyst that showed a common biosynthetic
path for these metabolites. Additionally, the alkaloid pityriacitrin was
synthesized and we proceeded in their quantification with HPLC in extracts of
Malassezia and Candida fungi. Furthermore, they were quantified in extracts of
human skin follicles with LC/MS2, contributing to the understanding of the
fungi’s pathogenicity. We continued by isolating metabolites from M. furfur and
Y. lipolytica extracts and examining the aforementioned biomimetic reaction.
Since it was repeatable with indole as starting material, it gave us the
opportunity to synthesize substituted analogues of the two alkaloids. We also
synthesized compounds bearing the indolo[3,2-b]carbazole scaffold and evaluated
the ability of all products to induce AhR. The latter data could imply that the
presence of these fungi on the human skin may play a crucial role in the
development of skin diseases.
(EN)
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
