Σύνθεση και Χαρακτηρισμός Πρωτότυπων Ολιγομερών Κυκλοδεξτρινών για Μεταφορά Φαρμάκων

Σύνθεση και Χαρακτηρισμός Πρωτότυπων Ολιγομερών Κυκλοδεξτρινών για Μεταφορά Φαρμάκων

Μανουηλίδου Μαλαματένια (EL)

born_digital_thesis

Διδακτορική Διατριβή (EL)

Doctoral Dissertation (EN)

2014

Οι κυκλοδεξτρίνες (CDs), κυκλικοί ολιγοσακχαρίτες, οι οποίοι σχηματίζουν υδατοδιαλυτά σύμπλοκα εγκλεισμού με ξενιζόμενα μόρια (G), έχουν τύχει πολλών εφαρμογών ως έκδοχα φαρμάκων. Τα ολιγο­μερή CDs αποτελούν ελκυστικούς ξενιστές (H) λόγω αυξημένης μοριακής αναγνώρισης και ισχύος σύνδεσης και ως εκ τούτου έχουν μελετηθεί ως πιθανοί ανιχνευτές, καταλύτες, μι­μη­τές ενζύμων, φωτοενεργά συστήματα κ.λ.π. Σκοπός της διατρι­βής ήταν η σύνθεση νέων ολιγομερών CDs για τον εγκλωβισμό και την μεταφορά φαρμά­κων με κριτήρια: (i) την εύκολη σύνθεση, σε υδατικά μέσα, ήπιες συνθήκες και καλές αποδό­σεις, (ii) την παραλαβή υδατοδιαλυτών ολιγομερών, με ελεύθερες τις κοιλότητες των CDs, (iii) την επίτευξη πολλαπλών εγκλωβισμών με σταθερά σύνδεσης μεγαλύτερη ή ίση με αυτή της βCD. Η καταλυόμενη από CuI αντίδραση κυκλοπροσθήκης [3+2] αζιδίου-αλκινίου (CuAAC) σε DMSO/H2O χρη­σι­μο­ποι­ήθηκε για την παρασκευή νέου υδατοδιαλυτού τριμερούς με υψηλή απόδοση. Το τριμερές δεσμεύει τρί­α μόρια πρότυπου G ενώ διαλυτοποιεί τη κιτρική ταμοξιφαίνη (TAM-C), συνταγογραφούμενο αντικαρκινικό, και τον ενεργό μεταβολίτη της, Ν-απομεθυλιωμένη-ταμοξιφαίνη (NDTAM), αυξά­ νοντας τη διαλυτότητά τους κατά >1 τάξη μεγέθους. Επι πλέον, εφαρμόσθηκε για πρώ­τη φορά η βιο-ορθογώνιος σύνδεση Staudinger για την παρασκευή διμερών CDs και αναπτύχθηκε ένας νέος διδραστικός συνδέτης για τη σύνθεση διμε­ρούς σε ένα στάδιο, σε υδατικό/οργανικό μέσο, σε ήπιες συνθήκες και με υψηλές απο­δό­σεις. Τα διμερή μελετήθηκαν με φασματοσκοπία NMR και βρέθηκε ότι υιο­θετούν μια δομή αυτο-εγκλωβισμού σε υδατικά μέσα, η οποία αναδιπλώνεται ελαφρώς σε DMSO και παρουσία κατάλληλου G αναδιπλώνεται τελείως, αφήνοντας τις κοιλότητες ελεύθερες προς συμπλοκοποίηση με αδαμανταναμίνη, ενώ επετεύχθη και διαλυτοποίηση (0.3 mM) της πρακτικώς αδιάλυτης NDTAM. Τα παραπάνω επιβεβαιώθηκαν με πειράματα τιτλοδότησης και DOSY NMR. Η σύνδεση Staudinger θα μπορούσε να αποτελέσει μέθοδο επιλογής για τη σύνθεση διμερών CDs. Επι πλέον, συντέθηκαν με μικρότερη επιτυχία διμερή CDs μέσω αμιδικού δεσμού, τα οποία απαιτούσαν πιο έντονες συνθήκες. Τέλος, πα­ρασκευάσθηκαν παράγωγα SNO-βCD και χαρακτηρίστηκαν ως διτροπικά συστήματα με­τα­φοράς φαρμάκων και απελευθέρωσης ΝΟ. (EL)

Cyclodextrins (CDs) are cyclic hollow oligosaccharide molecules that form water soluble host-guest systems, with many applications in drug formulation and delivery. CD oligomers have been previously studied due to the interest towards smart hosts with enhanced molecular recognition and binding capacity as sensors, catalysts, enzyme mimics, photoreactive systems, etc. The aim of this dissertation was to prepare βCD oligomers for drug inclusion and transport with criteria: (i) ease of preparation, in aqueous media, in short steps, under mild conditions and in good yields, (ii) to obtain oligomers with satisfactory aqueous solubility and full availability of the CD cavities (iv) to achieve multiple binding with strengths better or comparable to those of parent βCD. The copper catalyzed azide-alkyne cyclization (CuAAC) reaction was utilized to prepare a new water soluble cyclodextrin trimer very efficiently. The trimer engulfed three molecules of a model guest and satisfactorily solubilized the chemotherapeutic tamoxifen citrate and its active metabolite, N -desmethyltamoxifen, increasing their solubility by >1 order of magnitude. Moreover, for the first time the bioorthogonal Staudinger Ligation was applied to prepare βCD-dimers. For this purpose, a doubly active linker was specifically developed that enabled dimer preparation in a single step, in aqueous/organic media, under mild conditions and with high yields. The above prepared products were studied in detail by NMR spectroscopy and were found to adopt, by self-inclusion, a closed conformation in aqueous solution, which completely opened up in the presence of a suitable guest, leaving the cavities fully available to form the corresponding inclusion complexes. Titration and DOSY NMR experiments confirmed the above and showed that the dimeric species form slowly diffusing aggregates in water, that in the presence of the guest partially disperse. The Staudinger Ligation could thus become the method of choice for preparing CD dimers. Solubilization of practically insoluble N -desmethyl-tamoxifen was also achieved to 0.3 mM. Moreover, CD dimers prepared via amide bond formation were less efficient and required harsh conditions. Finally, SNO-βCD derivatives were prepared and characterized as bimodal NO and drug carrier systems. (EN)

Ελληνική γλώσσα

Σχολή Θετικών Επιστημών » Τμήμα Χημείας » Τομέας Ι [Θεωρητική Χημεία – Φυσικοχημεία – Ανόργανη Ανάλυση – Ενόργανη Ανάλυση – Οργανολογία – Χημική Μηχανική (Εφαρμ. Φυσικοχημεία)]

Βιβλιοθήκη και Κέντρο Πληροφόρησης » Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών

https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Πέργαμος

Διδακτορική Διατριβή