Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί ένα χρόνιο, μεταβολικό νόσημα που οφείλεται στον
μη φυσιολογικό μεταβολισμό της γλυκόζης από τον οργανισμό. Η ασθένεια στις
μέρες μας έχει λάβει τον χαρακτήρα παγκόσμιας επιδημίας με σημαντικότατες
οικονομικές και κοινωνικές επιπτώσεις. Τα υπάρχοντα φάρμακα δυστυχώς εμφανίζουν
σοβαρές παρενέργειες. Συνεπώς, υπάρχει διαρκής ανάγκη για ανακάλυψη νέων ουσιών
με βελτιωμένα φαρμακολογικά αποτελέσματα έναντι του σακχαρώδους διαβήτη. Η
φωσφορυλάση του γλυκογόνου (GP) αποτελεί μοριακό στόχο για το σχεδιασμό και την
ανάπτυξη νέων δυνάμει αναστολέων έναντι της γλυκογενόλυσης, με σκοπό τη
διατήρηση των φυσιολογικών επιπέδων γλυκαιμίας. Στο εργαστήριο μας έχουν
αναπτυχθεί με τη μέθοδο του κατευθυνόμενου-από-τη-δομή σχεδιασμού φαρμάκων,
4-υποκατεστημένες β-D-γλυκοπυρανοζυλο-πυριμιδίνες οι οποίες προσδένονται ισχυρά
στο καταλυτικό κέντρο του ενζύμου. Στη παρούσα διατριβή αναπτύχθηκε ένα
βελτιστοποιημένο και γενικό, βασισμένο στη μικροκυματική ακτινοβολία, συνθετικό
σχήμα για την εύκολη πρόσβαση σε Ν4-αρυλο και αλκυλο υποκατεστημένες β-
D-γλυκοπυρανοζυλο-κυτοσίνες. Οι νέες ενώσεις που συντέθηκαν υποβλήθηκαν σε
κινητικά πειράματα, από τα οποία αναδείχθηκαν ορισμένοι ισχυροί αναστολείς της
GP και, κυρίως, ο δεύτερος ισχυρότερος μέχρι σήμερα αναστολέα του καταλυτικού
κέντρου της GP. Η κρυσταλλογραφική μελέτη συμπλόκων ενζύμου:αναστολέα βοήθησε
στον προσδιορισμό των αλληλεπιδράσεων που αναπτύσσονται μεταξύ τους, και στην
εξήγηση της παρατηρούμενης αναστολής. Τέλος, εξάχθηκε ένας χάρτης θετικών
αλληλεπιδράσεων που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί στο σχεδιασμό νέων
αναστολέων.
(EL)
Diabetes mellitus is a chronic metabolic disease that results from abnormal
glucose metabolism. In our days, diabetes mellitus is considered a pandemia,
with severe global, economic and social consequences. Current drugs are
responsible for serious side-effects. Therefore, there is a need for discovery
of new drugs with improved pharmacological properties against this disease. GP
is a validated molecular target for the design and development of new potential
inhibitors of glycogenolysis, with the ultimate goal to regulate blood glucose
levels. In our laboratory, 4-substituted-β-D-glucopyranosyl-pyrimidines have
been developed which bind strongly at the catalytic site of the enzyme. In this
thesis, an optimized and versatile, microwave-based synthetic scheme was
developed that allows easy access to N4-aryl- and alkyl- substituted β-
D-glucopyranosyl-cytosines. The enzyme kinetics study of the new compounds that
were synthesized, revealed some potent inhibitors of GP and, most importantly,
the second most potent up-to-date inhibitor of the catalytic site of GP. The
crystallographic study of enzyme:inhibitor complexes deciphered the
interactions between them, which can explain the observed inhibition. Finally,
a map of positive interactions was extracted which could help in designing more
potent inhibitors.
(EN)
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
