Στα πλαίσια της παρούσης διδακτορικής διατριβής, παρασκευάσθηκαν σειρές νέων
ενώσεων, που ανήκουν στις κατηγορίες των Ν-αλκανοϋλο-10-x-5,6-διυδροϊνδολο[2,
1-α]ισοκινολιν-12-αιθαναμινών, Ν-αλκανοϋλο-2-x-5-μεθυλο-7Η-πυρρολο[3,
2,1-de]φαινανθριδιν-4-αιθαναμινών και Ν-αλκανοϋλο-y-x-6,11-διυδροϊνδολο[1,
2-b]ισοκινολιν-11-αιθαναμινών, τα οποία αξιολογήθηκαν ως προς την εκδήλωση
μελατονινεργικής δράσης.
Αναλυτικά, παρασκευάστηκαν οι 10-φθορο-υποκατεστημένες ενώσεις του γενικού
τύπου Α, καθώς και τα επί της πλευρικής ακυλαμινομάδας α-μεθυλοϋποκατεστημένα
ανάλογά τους Β. Η εισαγωγή ενός μεθυλίου σε α-θέση, ως προς τη χαρακτηριστική
ομάδα της πλευρικής αλυσίδας (Ενώσεις Β), πραγματοποιήθηκε με στόχο τη
διερεύνηση της επίδρασης της σχετικής ακαμψίας της πλευρικής αλυσίδας στον
προσανατολισμό της στο χώρο και κατά συνέπεια στη μελατονινεργική δράση αυτών
των μορίων. Επίσης, συντέθηκαν τα νέα μόρια των γενικών τύπων Γ, Δ και Ε, όπου
η συμπύκνωση του φαινυλίου πραγματοποιήθηκε μεταξύ των θέσεων Ν1-C7 αντί των
θέσεων Ν1-C2 (αρίθμηση ινδολίου: ενώσεις Α και Β), ενώ στη C2-θέση διατηρήθηκε
η υποκατάσταση, αλλά με την παρουσία μεθυλίου. Η πλευρική αλυσίδα στα παράγωγα
Γ παραμένει εύκαμπτη, όπως στην περίπτωση της μελατονίνης, ενώ στα μόρια Δ
εισάγεται σχετική ακαμψία στην πλευρική αλυσίδα. Στα ανάλογα του γενικού τύπου
Ε, το μεθύλιο εισήχθη σε β-θέση ως προς τη χαρακτηριστική ομάδα της πλευρικής
αλυσίδας με στόχο τη διερεύνηση της πιθανής μεταβολής της μελατονινεργικής
τους δράσης σε σχέση με τα μη μεθυλιωμένα παράγωγα Γ, καθώς και τα α-
μεθυλιωμένα Δ. Τέλος, παρασκευάστηκαν τα 6,11-διυδροϊνδολο[1,2-b]ισοκινολινικά
παράγωγα ΣΤ, Ζ και Η. Στα εν λόγω μόρια παραμένει η Ν1-C2 συμπύκνωση του
ινδολικού πυρήνα, που εμφανίζεται στα ανάλογα Α, αλλά 1,2-b και όχι 2,1-α.
Επιπλέον, η πλευρική αλυσίδα έχει μεταφερθεί στη θέση 11 (αρίθμηση των 1,2-b
συμπυκνωμένων ισοκινολινών) σε σχέση με τη θέση 12 στα αντίστοιχα ισομερή 2,1-α
συμπυκνωμένα ισοκινολινικά παράγωγα Α. Η μεταφορά αυτή της πλευρικής αλυσίδας
δημιουργεί οπτικώς ενεργά μόρια. Το μεθοξύλιο εισήχθη σε διάφορες θέσεις (C2:
ανάλογα ΣΤ, C1: ανάλογα Ζ και C2, C3: ανάλογα Η) του 6,11-διυδροϊνδολο[1,
2-b]ισοκινολινικού σκελετού, για να ερευνηθεί η πιθανή διαφορετική συνέργειά
του στη μελατονινεργική τους δράση.
Η διερεύνηση της μελατονινεργικής δράσης των νέων ενώσεων βασίστηκε στο βαθμό
συσσωμάτωσης που αυτές προκάλεσαν σε κόκκους μελανοχρωστικής στα μελανοφόρα
κύτταρα του Xenopuslaevis. Η αγωνιστική ή ανταγωνιστική δράση των νέων μορίων
προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας ως ένωση αναφοράς για τις ενώσεις αγωνιστές τη
μελατονίνη και για τους ανταγωνιστές την ένωση luzindole. Για τα πλέον δραστικά
παράγωγα πραγματοποιήθηκαν μελέτες σύνδεσης με τους ratMT1και ratMT2 υποδοχείς.
Όλες οι ενώσεις των γενικών τύπων Α και Β δεν παρουσιάζουν αγωνιστική
μελατονινεργική δράση. Αντιθέτως, εμφανίζουν ανταγωνιστική δράση, η οποία σε
ορισμένες περιπτώσεις είναι αρκετά σημαντική.
Τα C2-OMe υποκατεστημένα παράγωγα Γ1(i) και Γ1(ii) εμφανίζουν μερικώς
αγωνιστική δράση, η οποία μετατρέπεται σε αμιγώς ανταγωνιστική στην περίπτωση
του βουτυραμιδο-αναλόγου Γ1(iii).Το ακεταμιδο-παράγωγο Γ1(i) εμφανίζει περίπου
διπλάσια χημική συγγένεια για τον ratMT2 υποδοχέα σε σχέση με τον ratMT1.
Ανεξάρτητα από τη φύση του C2-υποκαταστάτη, όλα τα παράγωγα του γενικού τύπου
Δ, τα οποία φέρουν μεθύλιο σε θέση α στην πλευρική αλυσίδα, είναι ανταγωνιστές.
Ισχυρότερη ανταγωνιστική δράση εμφανίζει το C2-Cl υποκατεστημένο παράγωγο
Δ3(i). Σχετική εκλεκτικότητα, ως προς τον ratMT2 υποδοχέα, εμφανίζει μόνο το
ακεταμιδο-παράγωγο Δ1(i) (2/1).
Η μετατόπιση του α-Me-υποκαταστάτη (παράγωγα του γενικού τύπου Δ) στη β θέση
της πλευρικής αλυσίδας (ενώσεις του γενικού τύπου Ε) δεν προκαλεί μετατροπή της
μελατονινεργικής δράσης από ανταγωνιστική σε μερικώς αγωνιστική ή αμιγώς
αγωνιστική. Σημαντικό, όμως, είναι το γεγονός ότι το προπιοναμιδο-παράγωγο
Ε1(ii) εμφανίζει 76 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον ratMT2 υποδοχέα, ενώ
το ακεταμιδο-παράγωγο Ε1(i) μόνο 3 φορές.
Τα παράγωγα του γενικού τύπου ΣΤ εμφανίζουν ανταγωνιστική δράση, η οποία, όπως
και στην περίπτωση των ενώσεων του γενικού τύπου Ε, βαίνει αυξανόμενη όσο
επιμηκύνεται το μήκος της πλευρικής αλυσίδας R.
Η μετατόπιση του μεθοξυλίου από τη θέση 2 (ενώσεις του γενικού τύπου ΣΤ) στη
θέση 1 (παράγωγα Ζ), έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική αύξηση της ανταγωνιστικής
μελατονινεργικής δράσης. Συγκεκριμένα, το ακεταμιδο-παράγωγο Ζ(i) εμφανίζει 2.7
φορές ισχυρότερη δράση από το αντίστοιχο ισομερές του ΣΤ(i). Το αυτό
παρατηρείται και για τα ανάλογα Ζ(ii) και Ζ(iii), τα οποία είναι κατά 19 και 3
φορές, αντίστοιχα ισχυρότεροι ανταγωνιστές απ’ ότι τα ισομερή τους ΣΤ(ii) και
ΣΤ(iii). Αξιοσημείωτο είναι επίσης το γεγονός ότι το παράγωγο Ζ(ii) εμφανίζει
κατά 1.8 φορές ισχυρότερη δράση από την ένωση αναφοράς luzindole. Η
εκλεκτικότητα για τον ratMT2 υποδοχέα, την οποία εμφανίζει η ένωση Ζ(ii), είναι
περίπου πενταπλάσια αυτής που διαθέτει το ακεταμιδο-παράγωγο Ζ(i).
Τέλος, η ταυτόχρονη παρουσία δύο μεθοξυλίων στις θέσεις 2 και 3 (παράγωγα του
γενικού τύπου Η), βελτιώνει σημαντικά την ανταγωνιστική δράση. Όμως, το πλέον
σημαντικό εύρημα αφορά την ένωση Η(ii), η οποία, σε αντίθεση με όλα τα άλλα
παράγωγα (γενικών τύπων ΣΤ, Ζ και Η(i), Η(iii)), εμφανίζει μερικώς αγωνιστική
δράση και εκλεκτικότητα περίπου 6 φορές μεγαλύτερη για τον ratMT2 υποδοχέα σε
σχέση με τον ratMT1.
(EL)
In the context of the present PhD thesis, new Ν-
alkanoyl-10-x-5,6-dihydroindolo[2,1-α]isoquinolin-12-ethanamines, Ν-
alkanoyl-2-x-5-methyl-7Η-pyrrolo[3,2,1-de]phenanthridin-4-ethanamines and Ν-
alkanoyl-y-x-6,11-dihydroindolo[1,2-b]isoquinolin-11-ethanamines, were
synthesized and screened for melatoninergic action.
In detail, the 10-fluoro-substituted derivatives of general type A were
synthesized, along with their a-methyl side chain substituted congeners B.
Moreover, a series of N1-C7 (indole ring mumbering) annulated tetracyclic
compounds (Γ, Δ and E) was prepared, in order to probe the influence of this
type of annulation, compared to N1-C2 (compounds A and B), on melatoninergic
activity. Molecules Γ and Δ, which bear an α- and β-Me group, respectively to
the amide functionality of their side chains, were synthesized in an attempt to
investigate whether conformational constrain affects potency. The 3rd series of
compounds prepared belongs to the chemical class of
6,11-dihydroinolo[1,2-b]isoquinolines (ΣΤ, Ζ and Η). In this series the N1-C2
annulation, present in molecules A and B, is retained, but in this case is
1,2-b instead of 2,1-a. Moreover, the side case is translocated from C-12
(compounds A) to C-11 (1,2-b annulated ring numbering). This side chain
movement creates an asymmetric center
The melatoninergic activity of all new molecules, prepared in the context of
this PhD thesis, was investigated by employing the Xenopus laevis melanophore
assay. The reference compound for establishing agonist action was melatonin,
whilst the antagonist activity was compared to that of luzindole. Binding
studies, employing ratMT1 and ratMT2 receptors, were conducted for the most
active melatoninergics.
Compounds of general type A and B appear as melatonin receptor antagonists,
with a noteworthy potency in some cases. Conversely, their congeners Γ1(i) and
Γ1(ii) are partial agonists, with the exception of the butyramido-analogue
Γ1(iii), which is an antagonist. Compound Γ1(i) shows a two-fold selectivity
for the ratMT2 receptor compared to ratMT1. Irrespectively of the nature of the
C2-substituent, all Δ-molecules are antagonists. A two-fold selectivity for the
ratMT2 receptor is observed only for analogue Δ 1(i). The movement of the Me
side chain substituent from position a (compounds Δ) to β (compounds E) does
not alter the antagonistic activity neither to agonistic or partial agonistic.
It is, however, of particular interest the fact that propanamide E1(ii) is 76
times more selective for the ratMT2 receptor. The C-2 methoxylated compounds of
general type ΣΤ are all antagonists and so are their C1-methoxylated congeners
Z, but much more potent. Analogue Z(ii) is 1.8x more active than luzindole.
Last, the C-2,3-bismethoxylated compounds H are in general potent antagonists.
Analogue H(ii), however, is melatonin receptor partial agonist and 6-fold more
selective for the ratMT2 receptor.
(EN)
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
