Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, σχεδιάσθηκαν και συντέθηκαν νέα ανάλογα της
πρεγνενολόνης (PREG) και της δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA) με στόχο την
αποτίμηση της βιολογικής δράσης σε διάφορα συστήματα.
Ειδικότερα για τα ανάλογα της πρεγνενολόνης, ο σχεδιασμός τους βασίσθηκε σε
πρόσφατες αναφορές στη βιβλιογραφία για την αντικαρκινική δράση παρόμοιων
ενώσεων. Στη συγκεκριμένη περίπτωση, οι ενώσεις είναι τροποποιημένες στο Δ
δακτύλιο του στεροειδικού συστήματος, όπου εισήχθησαν διάφορες
αρυλοαλκυνυλομάδες. Η δράση των νέων στεροειδών που προέκυψαν αξιολογήθηκε σε
διάφορες καρκινικές κυτταρικές σειρές και τα βιολογικά αποτελέσματα ήταν
ενθαρρυντικά, δεδομένου ότι τα ανάλογα αυτά επέδειξαν σημαντικές
αντιπολλαπλασιαστικές ιδιότητες.
Όσον αφορά στα ανάλογα της δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA), ο σχεδιασμός τους
στηρίχθηκε στη νευροπροστατευτική δράση αυτού του ενδογενούς στεροειδούς.
Αναλυτικότερα, συντέθηκαν 2 σειρές 17-σπειροκυκλικών αναλόγων: η μεν πρώτη
σειρά περιλαμβάνει στεροειδή που φέρουν υποκατεστημένο ή μη εποξειδικό δακτύλιο
στη θέση 17, καθώς και κυκλοπροπανικό δακτύλιο στην ίδια θέση, ενώ η δεύτερη
σειρά περιλαμβάνει στεροειδή που φέρουν υποκατεστημένους ή μη σπειρο-πυρανικούς
και φουρανικούς δακτυλίους στον C17. Τα 17-σπειρο-εποξείδια εμφάνισαν αξιόλογη
αντι-αποπτωτική δράση σε νευρικά κύτταρα η οποία δε συνοδεύεται από ορμονικές
παρενέργειες, ενώ in vivο πειράματα που πραγματοποιήθηκαν έναντι της
πειραματικής αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας επιβεβαίωσαν τη νευροπροστατευτική
τους επίδραση. Για τα 17-εποξυ-σπειροκυκλικά στεροειδή πραγματοποιήθηκε
διαμορφωτική ανάλυση και έγινε μοριακή μοντελοποίηση αυτών, προκειμένου να
ερμηνευθούν τα αποτελέσματα των in vitro πειραμάτων.
Τέλος, οι ενδείξεις για αλληλεπίδραση της δεϋδροεπιανδροστερόνης με υποδοχείς
του νευροαυξητικού παράγοντα (NGF) αποτέλεσαν το έναυσμα για τη σύνθεση
αναλόγου της δεϋδροεπιανδροστερόνης το οποίο προσδέθηκε ομοιοποπολικά στη
NovaPEG αμινο-ρητίνη. Πειράματα ανοσοκατακρήμνισης
κατέδειξαν ότι το ακινητοποιημένο παράγωγο καταβυθίζει τους συγκεκριμένους
υποδοχείς. Με αυτόν τον τρόπο, επιβεβαιώθηκε ο άμεσος συσχετισμός των
νευροτροφικών ιδιοτήτων της δεϋδροεπιανδροστερόνης και του νευροαυξητικού
παράγοντα και αποσαφηνίσθηκε εν μέρει ο μηχανισμός της αντι-αποπτωτικής δράσης
του ανωτέρω νευροστεροειδούς.
(EL)
Τhe present thesis involves the design and synthesis of new pregnenolone (PREG)
and dehydroepiandrosterone (DHEA) analogues with the aim to evaluate their
biological properties.
Especially for the pregnanolone analogues, their design was based on recent
bibliographic data concering the anticancer activity of similar derivatives. In
our case, the compounds bear modifications on the D ring of the steroid
backbone, where several arylalkynyl groups were introduced. The activity of
these novel steroids was evaluated against a series of cancer cell lines and
the compounds exhibited significant antiproliferative activities.
As for the dehydroepiandrosterone analogues, their design was based on the
neuroprotective properties of this endogenous steroid. In detail, we
synthesized 2 series of 17-spirocyclic derivatives: the first includes steroids
which bear a spiro- epoxide ring (substituted or not) at position 17 or a
substituted spiro-cyclopropyl ring at the same position, whereas the second
series comprises steroids with spiro-pyrane or furane rings at C17. The
17-spiro-epoxides protected neurons from apoptosis significantly without
exhibiting endocrine side effects, while their neuroprotective activity was
confirmed by in vivο experiments in experimental autoimmune encephalomyelitis
(EAE). Moreover, the correlation of the in vitro results with the active
conformations of the above mentioned compounds was achieved by a combination of
minimization algorithms with stochastic and systematic conformational analysis.
Finally, based on our preliminary results concerning a possible interaction of
dehydroepiandrosterone with receptors of nerve growth factor (NGF) we
synthesized a dehydroepiandrosterone analogue which was covalently attached to
NovaPEG amino-resin. Immunoprecipitation experiments revealed that the
immobilized DHEA pulls down the receptors of nerve growth factor, thus
indicating that dehydroepiandrosterone exerts its neurotrophic properties by
directly interacting with NGF.
(EN)
/aggregator-openarchives/portal/institutions/uoa
