δείτε την πρωτότυπη σελίδα τεκμηρίου στον ιστότοπο του αποθετηρίου του φορέα για περισσότερες πληροφορίες και για να δείτε όλα τα ψηφιακά αρχεία του τεκμηρίου*
Διερεύνηση Συνθετικής Μεθοδολογίας για τη Διαφοροποίηση Τελικού Σταδίου Φωσφινικών Πεπτιδίων
Η σύνθεση στερεοχημικά καθορισμένων φωσφινικών ψευδοπεπτιδίων, ως αναστολέων μεταλλοενζύμων που δρουν ως ανάλογα μεταβατικής κατάστασης, είναι ένας εξαιρετικής σημασίας στόχος, καθώς η επίτευξη της βέλτιστης βιολογικής δράσης σχετίζεται με συγκεκριμένες στερεοχημικές απαιτήσεις. Έτσι, ψευδοπεπτιδικοί αναστολείς διαφορετικής στερεοχημείας παρουσιάζουν διαφορές, τόσο ως προς τη δραστικότητα, όσο και ως προς την εκλεκτικότητα για συγκεκριμένα ένζυμα.
Στόχος της παρούσας εργασίας είναι η διερεύνηση ενός συνθετικού πρωτοκόλλου που θα επιτρέπει τη διαφοροποίηση σε τελικό στάδιο στη θέση P1 στερεοχημικά καθορισμένων φωσφινικών διπεπτιδίων και τριπεπτιδίων. Η θέση P1 έχει μελετηθεί λιγότερο από τις υπόλοιπες θέσεις των ψευδοπεπτιδίων αυτού του τύπου, ενώ υπάρχουν ενδείξεις για την καθοριστική συνεισφορά της στην εκλεκτικότητα των αναστολέων ως προς τα ένζυμα-στόχους.
Η διαφοροποίηση τελικού σταδίου επιχειρήθηκε να γίνει αρχικά σε πεπτίδια με πλευρική ομάδα τελικού αλκυνίου στην P1 θέση, οπότε θα υπήρχε δυνατότητα συμμετοχής σε αντιδράσεις όπως η σύζευξη Sonogashira και η μερική υδρογόνωση. Αυτό δεν κατέστη εφικτό και ο στόχος της εργασίας τροποποιήθηκε, έτσι ώστε η διαφοροποίηση να γίνεται σε υπόστρωμα με τελικό αλκένιο στην P1 θέση. Η μέθοδος που αναπτύχθηκε βασίζεται σε Pd-καταλυόμενη αντίδραση διασταυρούμενης σύζευξης (αντίδραση Heck) και απέδωσε τα επιθυμητά προϊόντα σε στερεοχημικά καθαρό ψευδοτριπεπτιδικό υπόστρωμα. Τα αποτελέσματα της εργασίας συνιστούν το πρώτο πρωτόκολλο διαφοροποίησης Ρ1 θέσης φωσφινικών πεπτιδίων και αναμένεται να συμβάλλει στον εντοπισμό και ανάπτυξη νέων αναστολέων των μεταλλοπρωτεασών Zn.
(EL)
The synthesis of stereochemically defined phosphinic peptides, a class of metalloenzyme inhibitors that act as transition state analogues, is a highly important goal, since the optimization of their biological activity relies heavily on specific stereochemical requirements. Thus, pseudopeptidic inhibitors of different stereochemical identity present differences in enzymatic potency, as well as selectivity for specific enzymes.
The main objective of this thesis is the investigation of a synthetic protocol that will allow late-stage diversification of the P1 position of stereochemically defined phosphinic dipeptides and tripeptides. This position is the least studied among the side-chains of phosphinic peptides, although there are strong indications concerning the decisive contribution of this position to the selectivity of inhibitors towards the target enzymes.
Our initial late-stage diversification approach was based on peptides bearing a terminal alkyne side-chain at P1 position that could potentially participate in reactions such as Sonogashira coupling or partial hydrogenation. Unfortunately, this approach was unsuccessful; therefore, we modified our approach and attempted to diversify terminal alkenes at the same position. The protocol that we have finally developed is based on a Pd-catalyzed cross-coupling reaction (Heck reaction) and afforded the final diversified scaffolds in high yields and stereochemical purity. The results of this study constitute the first diversification protocol of P1 position of phosphinic peptides and it is expected to contribute significantly to the identification of new inhibitors of Zn-proteases.
(EN)
Σχολή Θετικών Επιστημών » Τμήμα Χημείας » Διατμηματικό ΠΜΣ Οργανική Σύνθεση και Εφαρμογές της στη Χημική Βιομηχανία » Κατεύθυνση Οργανική Σύνθεση και Εφαρμογές της στη Χημική Βιομηχανία
Βιβλιοθήκη και Κέντρο Πληροφόρησης » Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
*Η εύρυθμη και αδιάλειπτη λειτουργία των διαδικτυακών διευθύνσεων των συλλογών (ψηφιακό αρχείο, καρτέλα τεκμηρίου στο αποθετήριο) είναι αποκλειστική ευθύνη των αντίστοιχων Φορέων περιεχομένου.
Βοηθείστε μας να κάνουμε καλύτερο το OpenArchives.gr.
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
