Η αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ (XCI), η τυχαία μεταγραφική αποσιώπηση του ενός χρωμοσώματος Χ στα σωματικά κύτταρα των θήλεων θηλαστικών ατόμων, είναι ένας μηχανισμός που εξασφαλίζει την ‘ίση’ έκφραση των γονιδίων που εδράζονται στο χρωμόσωμα Χ και στα δύο φύλα. Η αντιστάθμιση της γονιδιακής δοσολογίας μεταξύ των δύο φύλων έχει ως αποτέλεσμα την απενεργοποίηση του ενός χρωμοσώματος Χ κατά τα πρώιμα στάδια της εμβρυονικής ανάπτυξης. Ωστόσο, η αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ, είναι μια αναστρέψιμη κατάσταση καθώς μπορεί να ακολουθηθεί από επανενεργοποίηση του αδρανοποιημένου Χ ( X chromosome reactivation, XCR). Tο σύνδρομο Rett (RTT) είναι μια νευροεκφυλιστική διαταραχή που συνδέεται με το Χ και προκαλείται από παραλλαγές του γονιδίου MECP2 (methyl-CpG-binding protein2). Η πρωτεΐνη MECP2 έχει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση του επιγονιδιώματος, της φυσιολογίας των νευρώνων, της διατήρησης των νευρικών συνάψεων και της συμπεριφοράς. Δεδομένης της γενετικής βάσης του συνδρόμου Rett (RTT) και της πιθανότητας επανενεργοποίησης του χρωμοσώματος Χ, σημαντικές προσπάθειες έχουν γίνει για τον σχεδιασμό θεραπευτικών προσεγγίσεων με στόχο την επαν-έκφραση του MECP2.
Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η βιβλιογραφική ανασκόπηση των πληροφορίων που έχουν προκύψει για την αναστροφή της αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ και της εφαρμογής της επανενεργοποίησης του Χ ως θεραπευτικής προσέγγισης σε φυλοσύνδετα νοσήματα όπως, το σύνδρομο Rett.
Για την συγγραφή αυτής της διπλωματικής έγινε αναζήτηση άρθρων σε βάσεις δεδομένων. Ένας αριθμός μελετών έχει παρουσιάσει στοιχεία για την επανενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ και πιο συγκεκριμένα για τη βελτίωση της έκβασης του φαινοτύπου ασθενών με σύνδρομο Rett, μετά την επανενεργοποίηση του γονιδίου MECP2 στο αδρανοποιημένο Χ χρωμόσωμα. Πληθώρα μελετών αναφέρει ότι χρήση μορίων όπως η δεσιταβίνη ( αναστολέας του DNMT, που εξασφαλίζει τη διατήρηση του προτύπου μεθυλίωσης) και τα ΧIST αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια (ΧIST Antisense Oligonucleotides, ASO) οδηγούν σε επανενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ. Ωστόσο, η πλήρης κατανόηση του φαινομένου της επανενεργοποίησης συνεχίζει να αποτελεί σημαντική πρόκληση και είναι επιτακτική η ανάγκη σχεδιασμού περαιτέρω ερευνητικών μελετών, καθώς θα μπορούσε να αποτελεί μια μελλοντική θεραπευτική προσέγγιση όχι μόνο για το σύνδρομο Rett, αλλά και άλλων φυλοσύνδετων νοσημάτων.
(EL)
X chromosome inactivation (XCI), the random transcriptional silencing of one X chromosome in female mammalian somatic cells, is a mechanism that ensures equal expression of X-linked genes in both sexes. Dose compensation between the sexes results in the inactivation of one X chromosome during development in female mammals. However, X chromosome inactivation is a reversible condition as it can be followed by X chromosome Reactivation (XCR). Rett syndrome (RTT) is an X-linked neurogenetic disorder caused by mutations in the methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) gene. Over two decades of work have established MeCP2 as a protein with crucial roles in the regulation of epigenome, neuronal physiology, synaptic maintenance and behavior. Given the genetic etiology of RTT and the possibility of X chromosome reactivation, significant efforts have been made to design therapeutic approaches to re-express MeCP2.
The aim of this thesis is to review the literature on X chromosome reactivation and its possible implementation in managing X linked manifesting carriers and female patients such as those with Rett syndrome.
For the writing of this thesis, articles were searched in databases. A number of studies have evidence for X-chromosome reactivation, and more specifically for improving the outcome of Rett syndrome patients' phenotype, after reactivation of the MECP2 gene on the inactivated X-chromosome. Numerous studies report that the use of molecules such as decitabine (a DNMT inhibitor that ensures the maintenance of the methylation pattern) and XIST Antisense Oligonucleotides (ASO) lead to reactivation of the X chromosome. However, fully understanding the reactivation phenomenon continues to be a major challenge and it is imperative to design further research studies, as it could be a future therapeutic approach not only for Rett syndrome, but also for other sex-linked diseases.
(EN)
/aggregator-openarchives/portal/institutions/uoa
