Από την πρώτη περιγραφή σειράς περιπτώσεων πνευμονίας στην πόλη Wuhan στην Κίνα, ο SARS CoV-2 σε λιγότερο από τέσσερις μήνες ταχέως εξαπλώθηκε παγκοσμίως προκαλώντας εκατομμύρια θανάτους και δημιουργώντας όλεθρο στα συστήματα δημόσιας υγείας. Τα υψηλά ποσοστά μετάδοσης, η παρουσία ασυμπτωματικών φορέων και η διεθνής συνδεσιμότητα υποδομών, κατέστησαν εντυπωσιακώς την COVID-19 νόσο πανδημία έναντι της οποίας οι κυβερνήσεις ήλθαν προ εκπλήξεως, εφαρμόζοντας μέτρα απομόνωσης ως στρατηγικές πρόληψης, καθόσον η ανάπτυξη ικανών φαρμάκων και εμβολίων βρισκόταν υπό συνεχή δοκιμή.
Η νόσος COVID-19 αποτελεί ζωονόσο που εικάζεται ότι προήλθε από νυχτερίδες και παγκολίνους. Ως μέλος της οικογένειας Coronaviridae, ο SARS CoV-2 είναι ένας RNA ιός που αποτελείται από τρεις δομικές πρωτεΐνες, καθεμία από τις οποίες παίζει βασικό ρόλο στον ιικό κύκλο εισόδου, αντιγραφής και συναρμολόγησης. Είναι ευρέως αναγνωρισμένο ότι η παθογένεια της σοβαρής COVID-19 νόσου κοίτεται σε πολλαπλά επίπεδα. Πολυάριθμοι αλληλένδετοι μηχανισμοί του μη ειδικού και ειδικού σκέλους του ανοσοποιητικού συστήματος επιστρατεύονται με στόχο τον μετριασμό της μόλυνσης. Ωστόσο, η επιθυμητή εξάλειψη του ιού έρχεται περιστασιακά εις βάρος της ακεραιότητας του ξενιστή, με πολυοργανική ανεπάρκεια, ARDS, θρομβωτικά επεισόδια και θάνατο να είναι αποτελέσματα μίας ανεξέλεγκτης ενεργοποίησης φλεγμονωδών κυττάρων, καταρράκτη κυτταροκινών, διαταραγμένης ισορροπίας του σηματοδοτκού συστήματος ρενίνη-αγγειοτασίνη-αλδοστερόνη και επακόλουθης βλάβης των ιστών.
Μια κυτταροκίνη της οποίας ο ρόλος αναγνωρίστηκε νωρίς στην πορεία της πανδημίας είναι η IL-6, μια πλειοτροπική ιντερλευκίνη που συντίθεται από ποικιλία κυττάρων, κυρίως ενδοθηλιακά κύτταρα, ινοβλάστες και μονοκύτταρα/ μακροφάγα κατά τη διάρκεια συστηματικής φλεγμονής, με συγκεντρώσεις στον ορό που αυξάνονται κατακόρυφα σε μεγάλες ποσότητες σε κρίσιμη νόσο. Η IL-6 είναι ένας κύριος ρυθμιστής της απόκρισης οξείας φάσης και εμπλέκεται ως βασικό στοιχείο στην παθοφυσιολογία της καταιγίδας κυτταροκινών. Τα αυξημένα επίπεδα IL-6 γρήγορα συσχετίστηκαν σε σοβαρές COVID-19 περιπτώσεις με αναπνευστική ανεπάρκεια, ARDS, πολυοργανική ανεπάρκεια και φτωχή επιβίωση, παραχωρώντας θέση στην εφαρμογή ενός αναστολέα σηματοδότησης ως βασική θεραπευτική προσέγγιση.
Η τοσιλιζουμάμπη, ένας αναστολέας του υποδοχέα IL-6 για τον οποίο υπάρχει 15ετής εμπειρία σχετικά με νοσήματα συνδετικού ιστού και σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, δοκιμάστηκε αρχικά με ευνοϊκά αποτελέσματα σε μικρές κοόρτες με σοβαρή COVID-19 νόσο στη Wuhan. Πολυάριθμες μελέτες που ακολούθησαν κατέγραψαν αντικρουόμενα ευρήματα σχετικά με το όφελος της χορήγησης τοσιλιζουμάμπης σε περιπτώσεις COVID-19 με ποικίλους βαθμούς αναπνευστικής ανεπάρκειας. Ωστόσο, οι μεγαλύτερες πληθυσμιακά μελέτες περιέγραψαν όφελος από τη χρήση τοσιλιζουμάμπης στη σοβαρή COVID-19 νόσο, αναφορικά με την επιβίωση, την προόδευση σε επεμβατικό μηχανικό αερισμό, την εισαγωγή στη ΜΕΘ και την έξοδο από το νοσοκομείο.
Η μελέτη ESCAPE ήταν η πρώτη κλινική δοκιμή που σχεδιάστηκε για να εξετάσει το ενδεχόμενο εξατομικευμένης ανοσοθεραπείας στην κλινική βελτίωση της κρίσιμης COVID-19 νόσου. Βασισμένη σε προηγούμενα ευρήματα, δύο διακριτοί ανοσοφαινότυποι αναγνωρίστηκαν: το σύνδρομο που ομοιάζει με εκείνο της ενεργοποίησης μακροφάγων (MALS) όπως ορίζεται από φερριτίνη ορού >4.420 ng/mL και τη σύνθετη ανοσιακή δυσρρύθμιση (CID) όπως ορίζεται από φερριτίνη ορού ≤4.420 ng/mL και χαμηλή έκφραση HLA-DR σε CD14-μονοκύτταρα. Περιλάμβανε συνολικά 102 ασθενείς με ARDS που κατανεμήθηκαν είτε σε θεραπεία με ανακίνρα όταν πληρούνταν τα κριτήρια MALS ή τα κριτήρια CID με αυξημένες αμινοτρανσφεράσες είτε σε θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη όταν πληρούνταν τα κριτήρια CID με φυσιολογικές αμινοτρανσφεράσες. Το πρωτογενές σύνθετο καταληκτικό σημείο μείωσης ≥25% στη βαθμολογία Διαδοχικής Οργανικής Ανεπάρκειας (SOFA) ή/και 50% αύξησης στο αναπνευστικό πηλίκο την ημέρα 8 επιτεύχθηκε στο 58,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ανακίνρα και στο 33,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη, όντας στατιστικά σημαντικό υπέρ της ανοσοθεραπείας με ανακίνρα. Δεν βρέθηκαν διαφορές στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της θνητότητας 28 ημερών και της αλλαγής στη βαθμολογία SOFA μέχρι την ημέρα 28 μεταξύ των δύο ομάδων. Οι επιζώντες την ημέρα 28 που έλαβαν ανακίνρα κατανεμήθηκαν σε χαμηλότερα επίπεδα σοβαρότητας της κλίμακας κλινικής προόδου του ΠΟΥ από τους ασθενείς που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη (p=0,008) και ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έξοδο από το νοσοκομείο ήταν επίσης μικρότερος στο σκέλος του ανακίνρα. Παρόλο που τα συνολικά αποτελέσματα ευνόησαν το ανακίνρα έναντι της τοσιλιζουμάμπης, δεδομένου ότι η μελέτη ESCAPE ήταν μια μη τυχαιοποιημένη, ανοιχτή δοκιμή περιορισμένου πληθυσμού, μόνο περιορισμένες υποθέσεις μπορούν να γίνουν για το ρόλο της τοσιλιζουμάμπης στην σύνθετη ανοσιακή δυσρρύθμιση. Υπάρχει ανάγκη για μεγαλύτερες τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, διπλά εικονικές δοκιμές για περαιτέρω έλεγχο αυτών των αποτελεσμάτων.
(EL)
Since the first reported cluster of pneumonia cases in the Wuhan City, in China, SARS CoV-2 in less than four months rapidly spread globally accounting for million of deaths and creating havoc in the public health systems. The high rates of transmission, presence of asymptomatic carriers and international infrastructure connectivity, strikingly rendered COVID-19 a pandemic against which the governments were caught off guard, applying isolation measures as preventive strategies while the development of potent drugs and vaccines was under onward trial.
COVID-19 is a zoonotic disease, speculated to have originated from bats and pangolins. As a member of the Coronaviridae family SARS CoV-2 is an RNA virus which is comprized of three structural proteins, each playing a key role in the viral cycle of entry, replication and assembly. It is well recognized that the pathogenicity of severe COVID-19 lies in multiple levels. Numerous intertwined machineries of the innate and adaptive arms of the immune system are recruited aiming to mitigate the infection. Yet, the desired eradication of the virus occasionally comes at the cost of host's integrity, with multi-organ failure, ARDS, thrombotic events and death resulting from a rampant inflammatory cells activation, cytokine cascade, disrupted balance of the renin–angiotensin–aldosterone system signaling and ensuing tissue damage.
A cytokine whose role was recognized early in the course of the pandemic is IL-6, a pleiotropic interleukin synthesized by a variety of cells, most notably endothelial cells, fibroblasts and monocytes/macrophages during systemic inflammation, with serum concentrations promptly elevated to large quantities in critical disease. IL-6 is a major regulator of the acute-phase response and is implicated as a core element in the pathophysiology of the cytokine storm. Increased IL-6 levels were quickly associated in severe COVID-19 cases with respiratory failure, ARDS, multi-organ failure and poor survival, yielding a place for the application of a signaling inhibitor as an essential therapeutic approach.
Tocilizumab, an IL-6 receptor inhibitor upon which there is a 15years experience concerning connective tissue disorders and cytokine release syndrome, was initially tested with favorable outcomes in small cohorts with severe COVID-19 in Wuhan. Numerous studies that followed reported inconsistent findings regarding the benefit of tocilizumab administration in COVID-19 cases with variable degrees of respiratory failure. Nonetheless, the biggest population studies documented a benefit from the use of tocilizumab in severe COVID-19, in terms of survival, progression to invasive mechanical ventilation, ICU admission and hospital discharge.
The ESCAPE study was the first clinical trial designed to examine the potential of personalized immunotherapy in the clinical improvement of critical COVID-19. Based on previous findings, two distinct immunophenotypes were recognized; macrophage activation-like syndrome (MALS) defined by serum ferritin >4,420 ng/mL and complex immune dysregulation (CID) defined by serum ferritin ≤4,420 ng/mL and low HLA-DR expression on CD14-monocytes. It included a total of 102 patients with ARDS either allocated to treatment with anakinra when MALS criteria or CID criteria with increased aminotransferases were met or tocilizumab when CID criteria with normal aminotransferases were met. The primary composite outcome of ≥25% decrease in the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score and/or 50% increase in the respiratory ratio by day 8 was met in 58.3% of anakinra-treated patients and in 33.3% of tocilizumab-treated patients, being statistically significant in favor of anakinra immunotherapy. No differences were found in the secondary outcomes of 28-day mortality and change of SOFA score by day 28 between the two groups. Survivors at day 28 who received anakinra were distributed to lower severity levels of the WHO clinical progression scale than patients who received tocilizumab (p=0.008) and the median time to hospital discharge was also less in the anakinra arm. Even though the overall results favored anakinra over tocilizumab, provided that the ESCAPE study was a non randomized, open-label trial of limited population, only limited assumptions can be made for the role of tocilizumab in complex immune dysregulation. There is a need for larger randomized, double-blind, double-dummy trials to further examine those results.
(EN)
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
