Εισαγωγή: Ως μικροκεφαλία ορίζεται η κατάσταση η οποία χαρακτηρίζεται από
περίμετρο κεφαλής μικρότερη των δύο σταθερών αποκλίσεων από τη μέση τιμή ή
μικρότερη από την 3η εκατοστιαία θέση ανάλογα με την ηλικία και το φύλο του
ασθενούς.
Σκοπός: Η μικροκεφαλία μπορεί να είναι είτε μεμονωμένη, είτε συνδρομική. Η
παρούσα διδακτορική διατριβή περιγράφει την κλινική και εργαστηριακή διερεύνηση
των ασθενών με μικροκεφαλία που προσήλθαν στα εξωτερικά ιατρεία της Κλινικής
Γενετικής του Εργαστηρίου Ιατρικής Γενετικής του Πανεπιστημίου Αθηνών από
12/2009 έως 06/2014 και την εφαρμογή της μεθόδου γενωμικού συγκριτικού
υβριδισμού (array-CGH) στις αδιάγνωστες περιπτώσεις.
Υλικό – Μέθοδος: Από τους 203 ασθενείς με συνδρομική μικροκεφαλία που προσήλθαν
στα εξωτερικά ιατρεία της Κλινικής Γενετικής, η μέθοδος array-CGH εφαρμόστηκε
σε 60 αδιάγνωστες περιπτώσεις, μετά από γραπτή συγκατάθεση των γονέων.
Χρησιμοποιήθηκαν υψηλής ανάλυσης 4x180K και 1x244K Agilent arrays με μέση
ανάλυση 7-13Kb.
Αποτελέσματα: Σε 38 ασθενείς αναγνωρίστηκαν παθολογικά CNVs μεγέθους
0.008Mb-34Μb. Σε 21 από τους 38 ασθενείς, περισσότερες από μία χρωμοσωμικές
αναδιατάξεις συνέβαλλαν στη κλινική έκφραση του φαινοτύπου.
Από τα συνολικά αποτελέσματα: Η μικροκεφαλία συνοδεύονταν από ψυχοκινητική
ή/και διανοητική καθυστέρηση (n=37), δυσμορφικά χαρακτηριστικά (n=33), επιληψία
(n=14), κεντρική υποτονία (n=13), συγγενής καρδιοπάθεια και άλλες συγγενείς
ανωμαλίες (n=7, n=12 αντίστοιχα). Η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI) ήταν
παθολογική σε 22 ασθενείς. Σημειώνεται συγγενής μικροκεφαλία (n=16), ενώ
επίκτητη (n=15). Τέλος σημαντικά γονίδια που πιθανώς συμβάλλουν στην εμφάνιση
της μικροκεφαλίας αναγνωρίστηκαν σε 27 ασθενείς.
Συμπεράσματα: Η εφαρμογή της μεθόδου array-CGH σε αδιάγνωστες περιπτώσεις
συνδρομικής μικροκεφαλίας είναι χρήσιμη και σημαντική, διότι επιτρέπει την
αναγνώριση μικροελλειμμάτων και μικροδιπλασιασμών που πιθανότατα ευθύνονται για
τον φαινότυπο του ασθενούς και επίσης συμβάλλει στη καλύτερη συσχέτιση
γονοτύπου-φαινοτύπου.
(EL)
Microcephaly is defined as an occipitofrontal head circumference (OFC) which is
2 or more standard deviations below the mean (-2SD) for age and sex. It results
from the premature fusion of the cranial sutures due to impaired neurogenesis.
Microcephaly can be either isolated or it may coexists with other neurological
entities and/or multiple congenital anomalies, known as syndromic
microcephaly. Although many syndromic cases can be classified based on the
characteristic phenotype, some others require further investigation. The
present study describes the clinical and laboratory investigation of children
with syndromic microcephaly and the application of array-comparative genomic
hybridization (array-CGH) on the unknown cases in order to identify clinically
relevant copy number variations (CNVs).
From a cohort of 203 unrelated patients with syndromic microcephaly who were
reviewed in the Clinical Genetics Outpatient Clinic, 60 undiagnosed cases
underwent array-CGH analysis with the informed consent of the parents. In all
cases previous standard karyotype as well as other genetic tests were negative.
High resolution 4x180K and 1x244K Agilent arrays (>170.000 and >236.000 probes
respectively, average resolution 7-13Kb) were used in this
study.
In 38 out of 60 patients featuring microcephaly among other phenotypic
anomalies, array-CGH revealed significant CNVs ranging in size from 0.008 to
31.6Mb. In 21 of the 38 patients, complex rearrangements contributed to the
overall clinical phenotype and a total of 41 microdeletions and 18
microduplications were identified. Microcephaly was accompanied by
developmental delay/intellectual disability in almost all patients (37/38
patients). Other associated symptoms included: dysmorphic features in 33,
epilepsy in 14, hypotonia in 13, congenital heart disease in 7 and other
congenital anomalies in 12. Magnetic resonance imaging (MRI) was pathogenic in
22 out of the 38 patients indicating a variety of findings. It is worthwhile to
mention that 16 array-CGH positive patients presented with congenital
microcephaly and 15 presented with postnatal microcephaly. In the remaining 7
out of the 34 patients, the time of onset remains unknown. Finally, significant
genes which may contribute to the underdevelopment of the brain were identified
in 27 patients
In conclusion, array-CGH contributes to the elucidation of undefined syndromic
microcephalic cases, by permitting the discovery of plausible novel
microdeletion and/or microduplication syndromes and contributing to more
precise phenotype- genotype correlation.
(EN)
University of Athens
