δείτε την πρωτότυπη σελίδα τεκμηρίου στον ιστότοπο του αποθετηρίου του φορέα για περισσότερες πληροφορίες και για να δείτε όλα τα ψηφιακά αρχεία του τεκμηρίου*
Σχεδιασμός, σύνθεση και μελέτη αναστολέων της εκκριτικής φωσφολίπασης Α2 με πιθανή δράση κατά της αθηροσκλήρωσης
Οι εκκριτικές φωσφολιπάσες (sPLA2) είναι μία οικογένεια ενζύμων τα οποία έχουν
ως κύριο ρόλο την υδρόλυση των φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης στην θέση
sn-2. Τα προϊόντα της καταλυτικής τους δράσης μεταβολίζονται μέσω διαφόρων
βιολογικών οδών, συμβάλλοντας στο σχηματισμό της φλεγμονής. Η ομάδα ΙΙA (GIIA
sPLA2) παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον καθώς φαίνεται να εμπλέκεται στην
εμφάνιση αθηροσκλήρωση και αθηροθρόμβωση.
Στο εργαστήριο Οργανικής Χημείας του Τμήματος Χημείας, ΕΚΠΑ με υπεύθυνο το
καθηγητή Γ. Κόκοτο έχει συντεθεί μια σειρά 2-οξοαμιδικών παραγώγων που έχουν
δράση έναντι διαφόρων μελών των φωσφολιπασών Α2. Στην παρούσα εργασία, η δομή
του 2-οξοαμιδικού παραγώγου της (S)-λευκίνης GK126, ένωση με ισχυρή ανασταλτική
δράση, χρησιμοποιήθηκε για τον σχεδιασμό νέων ενώσεων. Πειράματα προσομοίωσης
της μοριακής πρόσδεσης αυτών των ενώσεων, πραγματοποιήθηκαν με τη βοήθεια του
προγράμματος GOLD. Οι ενώσεις που είχαν ευνοϊκά αποτελέσματα στα in silico
πειράματα, συντέθηκαν και η δράση τους αξιολογήθηκε in vitro. Το 2-οξοαμιδικό
παράγωγο της (S)-βαλίνης, είχε ισχυρή και εκλεκτική ανασταλτική δράση και ο
τρόπος πρόσδεσης της ένωσης μελετήθηκε και σε πειράματα προσομοίωσης της
μοριακής δυναμικής με τη βοήθεια του προγράμματος AMBER.
Επίσης, στα πλαίσια της παρούσης εργασίας μελετήθηκε η πιθανή ανασταλτική δράση
των παραγώγων της κουμαρίνης και της κινολινόνης, τα οποία σχεδιάστηκαν με βάση
τη δομή γνωστών ινδολικών αναστολέων της GIIA sPLA2. Πειράματα προσομοίωσης της
μοριακής πρόσδεσης των νέων δομών στο ενεργό κέντρο του ενζύμου
πραγματοποιήθηκαν με το πρόγραμμα GOLD. Από τα αποτελέσματα προέκυψαν ενώσεις,
οι οποίες μπορεί να αποτελέσουν νέους συνθετικούς στόχους.
(EL)
Secreted phospholipase A2 (sPLA2) is a family of enzymes that catalyze the
hydrolysis of membrane phospholipids at the sn-2 position. The products of this
reaction are unsaturated fatty acids, which amplify the production of
pre-inflammatory mediators. Group IIA sPLA2 has long been an important target
for medicinal chemists as it is highly expressed in synovial cells and in
atherosclerosis.
Kokotos group has developed novel 2-oxoamides inhibitors against various PLA2s.
Recently, a 2-oxoamide derivative based on (S)-leucine GK126 has shown potent
inhibitory activity against GIIA sPLA2. Herein, the design of new potent
inhibitors using GK126 as lead is described. Molecular docking simulations of
the new compounds performed using the docking program GOLD. The derivatives
presenting the most promising docking results were synthesized and their
inhibitory activity was evaluated by in vitro studies. The 2-oxoamide
derivative of (S)-valine GK241 showed a potent and selective inhibitory
activity. Thus, molecular dynamics simulations using AMBER were also performed
to further study its binding mode.
In addition, new coumarin and quinolinone derivatives were designed starting
from the structure of known indole inhibitors of GIIA sPLA2. Molecular docking
simulations of these derivatives in GOLD showed that some of them could bind
effectively on the active side of the enzyme and they represent new synthetic
targets.
(EN)
*Η εύρυθμη και αδιάλειπτη λειτουργία των διαδικτυακών διευθύνσεων των συλλογών (ψηφιακό αρχείο, καρτέλα τεκμηρίου στο αποθετήριο) είναι αποκλειστική ευθύνη των αντίστοιχων Φορέων περιεχομένου.
Βοηθείστε μας να κάνουμε καλύτερο το OpenArchives.gr.
University of Athens
