Η ανοσοθεραπεία αποτελεί μια επαναστατική θεραπεία στη μάχη ενάντια στον καρκίνο, που στοχεύει στην ενίσχυση της ανοσολογικής απόκρισης ενάντια στον όγκο. Πάραυτα, η ανοσοθεραπεία δεν είναι αποτελεσματική σε μεγάλο ποσοστό ασθενών, ενώ συχνά συνοδεύεται από ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό σύστημα. Συνεπώς υπάρχει επιτακτική ανάγκη για την ανάπτυξη πιο ειδικών και αποτελεσματικών θεραπειών, που θα αναστείλουν τους μηχανισμούς ανοσοανοχής που διέπουν τους όγκους και θα επιτρέψουν την επιτυχή καταστροφή των καρκινικών κυττάρων από το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα Tregs είναι τα πιο σημαντικά ανοσοκατασταλτικά κύτταρα που στρατολογούνται από τα καρκινικά κύτταρα στους όγκους, για να διαφύγουν της ανοσίας. Μέχρι στιγμής, η προσέγγιση της συστηματικής εξάλειψής τους δεν έχει αποφέρει θεραπευτικά οφέλη, τουναντίον μπορεί να οδηγήσει σε αυτοάνοσες τοξικότητες, καθώς ελλείψει ειδικών δεικτών για στόχευση των Tregs στους όγκους, διαταράσσεται ο σημαντικός κατασταλτικός τους ρόλος στην περιφέρεια. Η τροποποίηση της λειτουργίας τους, σε αντίθεση με την εξάλειψή τους, αποτελεί μια πιο ελκυστική στρατηγική. Πρόσφατες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι ο μεταβολισμός των Τregs συνδέεται άρρηκτα με την λειτουργία τους. Προς αυτήν την κατεύθυνση, το εργαστήριό μας έδειξε ότι η μείωση του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες των Tregs αποκαθιστά την λειτουργία τους στο περιβάλλον της αυτοανοσίας, και βελτιώνει τα κλινικά συμπτώματα της νόσου. Βασιζόμενοι σε αυτά τα δεδομένα, ο στόχος της παρούσας διπλωματικής εργασίας ήταν η μελέτη της επίδρασης του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες των Τregs στον καρκίνο. Σε αντίθεση με τα προηγούμενα αποτελέσματα της ομάδας μας για την αυτοανοσία, στην παρούσα μελέτη, παρατηρήσαμε ότι η μείωση του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες, μέσω της υπερέκφρασης του αντιοξειδωτικού ενζύμου της καταλάσης, στα μιτοχόνδρια των Tregs ποντικών (Foxp3mCAT ποντίκια) στον καρκίνο, επιβραδύνει την ανάπτυξη του μελανώματος και ενισχύει το ανοσολογικό προφίλ των όγκων. Τα Foxp3mCAT Tregs ήταν λιγότερο κατασταλτικά, και είχαν τροποποιημένο φαινότυπο, μεταβολισμό και μεταγράφωμα, αποκλειστικά στον όγκο και όχι στην περιφέρεια. Επιπλέον, δείξαμε ότι το MitoTEMPO, ένα αντιοξειδωτικό που στοχεύει στα μιτοχόνδρια, έχει παρόμοια επίδραση στα Tregs με την υπερέκφραση mCAT, και καταστέλλει αποτελεσματικά την ανάπτυξη του όγκου μόνο παρουσία των Tregs. Συμπερασματικά, η μείωση του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες των Tregs μπορεί να αποτελέσει μια νέα ελπιδοφόρα θεραπευτική προσέγγιση και να προωθήσει την θεραπεία του καρκίνου.
(EL)
Η ανοσοθεραπεία αποτελεί μια επαναστατική θεραπεία στη μάχη ενάντια στον καρκίνο, που στοχεύει στην ενίσχυση της ανοσολογικής απόκρισης ενάντια στον όγκο. Πάραυτα, η ανοσοθεραπεία δεν είναι αποτελεσματική σε μεγάλο ποσοστό ασθενών, ενώ συχνά συνοδεύεται από ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό σύστημα. Συνεπώς υπάρχει επιτακτική ανάγκη για την ανάπτυξη πιο ειδικών και αποτελεσματικών θεραπειών, που θα αναστείλουν τους μηχανισμούς ανοσοανοχής που διέπουν τους όγκους και θα επιτρέψουν την επιτυχή καταστροφή των καρκινικών κυττάρων από το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα Tregs είναι τα πιο σημαντικά ανοσοκατασταλτικά κύτταρα που στρατολογούνται από τα καρκινικά κύτταρα στους όγκους, για να διαφύγουν της ανοσίας. Μέχρι στιγμής, η προσέγγιση της συστηματικής εξάλειψής τους δεν έχει αποφέρει θεραπευτικά οφέλη, τουναντίον μπορεί να οδηγήσει σε αυτοάνοσες τοξικότητες, καθώς ελλείψει ειδικών δεικτών για στόχευση των Tregs στους όγκους, διαταράσσεται ο σημαντικός κατασταλτικός τους ρόλος στην περιφέρεια. Η τροποποίηση της λειτουργίας τους, σε αντίθεση με την εξάλειψή τους, αποτελεί μια πιο ελκυστική στρατηγική. Πρόσφατες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι ο μεταβολισμός των Τregs συνδέεται άρρηκτα με την λειτουργία τους. Προς αυτήν την κατεύθυνση, το εργαστήριό μας έδειξε ότι η μείωση του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες των Tregs αποκαθιστά την λειτουργία τους στο περιβάλλον της αυτοανοσίας, και βελτιώνει τα κλινικά συμπτώματα της νόσου. Βασιζόμενοι σε αυτά τα δεδομένα, ο στόχος της παρούσας διπλωματικής εργασίας ήταν η μελέτη της επίδρασης του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες των Τregs στον καρκίνο. Σε αντίθεση με τα προηγούμενα αποτελέσματα της ομάδας μας για την αυτοανοσία, στην παρούσα μελέτη, παρατηρήσαμε ότι η μείωση του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες, μέσω της υπερέκφρασης του αντιοξειδωτικού ενζύμου της καταλάσης, στα μιτοχόνδρια των Tregs ποντικών (Foxp3mCAT ποντίκια) στον καρκίνο, επιβραδύνει την ανάπτυξη του μελανώματος και ενισχύει το ανοσολογικό προφίλ των όγκων. Τα Foxp3mCAT Tregs ήταν λιγότερο κατασταλτικά, και είχαν τροποποιημένο φαινότυπο, μεταβολισμό και μεταγράφωμα, αποκλειστικά στον όγκο και όχι στην περιφέρεια. Επιπλέον, δείξαμε ότι το MitoTEMPO, ένα αντιοξειδωτικό που στοχεύει στα μιτοχόνδρια, έχει παρόμοια επίδραση στα Tregs με την υπερέκφραση mCAT, και καταστέλλει αποτελεσματικά την ανάπτυξη του όγκου μόνο παρουσία των Tregs. Συμπερασματικά, η μείωση του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες των Tregs μπορεί να αποτελέσει μια νέα ελπιδοφόρα θεραπευτική προσέγγιση και να προωθήσει την θεραπεία του καρκίνου.
(EN)
/aggregator-openarchives/portal/institutions/uoa
