1. Home page
  2. Search

Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογική αξιολόγηση βιοσυζυγών για την εκλεκτική απελευθέρωση φαρμάκου και στόχευση όγκων

This item is provided by the institution :
National Documentation Centre (EKT)   

Repository :
National Archive of PhD Theses  | ΕΚΤ NA.Ph.D.   

see the original item page
in the repository's web site and access all digital files if the item*



Design, synthesis and biological evaluation of bioconjugates for selective drug delivery and tumour targeting
Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογική αξιολόγηση βιοσυζυγών για την εκλεκτική απελευθέρωση φαρμάκου και στόχευση όγκων
Sayyad, Nisar
Σαγιάντ, Νισάρ
PhD Thesis
2015
Η χημειοθεραπεία αποτελεί ακόμα μία από τις κύριες μεθόδους αντιμετώπισης του καρκίνου. Ωστόσο η εφαρμογή των αντικαρκινικών φαρμάκων σε ελεύθερη μορφή έχει πολλά μειονεκτήματα λόγω, της υψηλής τοξικότητας, της έλλειψης επιλεκτικότητας και της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας των φαρμάκων αυτών. Ο κυρίως στόχος της παρούσας διατριβής ήταν η βελτίωση της δραστικότητας φαρμάκων (κυρίως αντικαρκινικών) καθώς και άλλων βιοδραστικών ενώσεων. Για το σκοπό αυτό ακολουθήθηκαν δύο άξονες: α) Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογική αξιολόγηση βιοσυζυγών για την εκλεκτική απελευθέρωση φαρμάκου και στόχευση όγκων. Μελετήθηκαν δύο ευρέως γνωστά αντικαρκινικά φάρμακα, η γεμσιταμπίνη και η σουνιτινίμπη. Η εκλεκτική απελευθέρωση αυτών των φαρμάκων επιτεύχθηκε με την σύζευξή τους σε γοναδοεκλυτίνη με στόχο τον μεμβρανικό υποδοχέα GnRH , ο οποίος υπερεκφράζεται σε πολλά είδη καρκινικών κυττάρων. Αρχικά, μελετήθηκε η χημεία σύζευξης φαρμάκου με πεπτίδιο όπου μελετήθηκαν δεσμοί όπως αυτός της οξίμης καθώς και εστερικοί δεσμοί τόσο καρβοξυλικού οξέος όσο και του καρβαμικού, ως χημικοί συνδέτες. Στη συνέχεια μελετήθηκε η βιολογική αξιολόγηση των βιοσυζυγών που συντέθηκαν σε ανδρογονοανεξάρτητες κυτταρικές σειρές CaP και ακολούθησε η φαρμακοκινητική μελέτη σε ποντίκια. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα νέα βιοσυζυγή εμφάνισαν βελτιωμένη αντικαρκινική δράση ή σταθερότητα από τα μητρικά φάρμακα. β) Σχεδιασμός και σύνθεση υβριδικών ενώσεων, όπου μελετήθηκε η σύνθεση υβριδικών μορίων του αντικαρκινικού φαρμάκου γεμσιταμπίνη και του φυσικού αντιοξειδωτικού / αντικαρκινικού φλαβονοειδούς, κερσετίνη. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το υβριδικό μόριο της γεμσιταμπίνης με το φυσικό προοξειδωτικό λιποϊκό οξύ εμφάνισε καλύτερη αντικαρκινική και προοξειδωτική δράση από της πρόδρομες ενώσεις. Αναφορικά με την κερσετίνη, παρουσιάζεται η σύνθεση διαφορετικών υβριδίων για διαφορετικούς σκοπούς. Έτσι, τα υβριδικά μόρια της κερσετίνης με αμινοξέα είναι χρήσιμα για την βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας του φλαβονοειδούς βελτιώνοντας την υδατοδιαλυτότητά της (κερσετίνη-γλουταμινικό οξύ). Επιπλέον, καθώς το οξειδωτικό στρες συμβάλει στην υπέρταση και όπως γνωρίζουμε μελετήθηκε η σύνθεση υβριδικών μορίων του φυσικού αντιοξειδωτικού κερσετίνη με τα αντιυπερτασικά φάρμακα λοσαρτάνη και captopril. Ως εκ τούτου, τα μοριακά υβριδικά μόρια Κερσετίνη-Λοσαρτάνη και Κερσετίνη-Caprotpil πιστεύεται ότι θα βοηθήσουν στην μείωση της υπέρτασης, καθώς καταπολεμάται το οξειδωτικό στρες.
Chemotherapy is still one of the primary modalities for the treatment of cancer. However, the application of free anticancer drugs has several drawbacks due to the high toxicity, the lack of selectivity and the low bioavailability. The main objective of the current PhD thesis was to improve the activity mainly of antiproliferative drugs but also of other drugs and bioactive compounds. To achieve this, two axes were followed:a) Design, synthesis and biological evaluation of bioconjugates for selective drug delivery and tumour targeting: Two antiproliferative drugs were studied gemcitabine and sunitinib. Selective drug delivery was achieved by the conjugation of these drugs to gonadotropin-releasing hormone (GnRH) peptide in order to target the GnRH receptor, which is found to over express in different tumor cells. First the chemistry of drug-peptide conjugation was studied and more specific the oxime bonds, the carboxylic acid ester bonds and the carbamate bonds in chemical linkers. Then the biological evaluation of bioconjugates was tested in androgen-independent CaP cell lines followed by the pharmacokinetic study in mice. The results showed that the bioconjugates showed better anticancer activity or stability than the parent drugs. In this way, effective concentration of drugs at target can be achieved by selecting the linker with specific bonds according to required condition of particular drug.b) Molecular hybrids: In the synthesis of molecular hybrids, gemcitabine (anticancer) and quercetin (antioxidant/anticancer) were studied. The hybrid product of gemcitabine with lipoic acid (prooxidant) showed better anticancer and prooxidant activity than the parent compounds. About quercetin: Synthesis of the different hybrids for different purposes were presented. First, quercetin-aminoacids hybrids are useful for improving biological availability by improving aqueous solubility (quercetin-glutamic acid) of quercetin, which was the major cause of quercetin low bioavailability. Second, quercetin used for conjugation with the Losartan and Captopril drugs, which are used for antihypertension. As we know lowering blood pressure is the only treatment available for hypertensive patients, and therefore lowering blood pressure causes oxidative stress in vascular level in hypertension treatment. Therefore our molecular hybrid Quercetin-Losartan and Quercetin-Cprotpil will help to minimize hypertension as well as generated oxidative stress.
Φυσικές Επιστήμες ➨ Χημεία
Φυσικές Επιστήμες ➨ Βιολογία
Boc-αμινοοξικό οξύ
Androgen-independent CaP Cell lines
Μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης
Sunitinib
Πεπτιδική σύνθεση στερεής φάσης
Αντιοξειδοτικά
Αντιπολλαπλασιαστική δράση
DOTA
Κερσετίνη
Ν-ακυλίωση της γεμσιταμπίνης
HATU
Biοfunctional bio-conjugates
Bio-conjugation
Gemcitabine N-acylation
Biological Sciences
Λοσαρτάνη
Βιομετασχηματισμός
Ανδρογονοανεξάρτητες κυτταρικές σειρές CaP
Mass
α-λιποϊκό οξύ
Καπτοπρίλη
Quercetin
Angiotensin converting enzyme
Oxidative stress
Antiproliferative activity
ε-amino caproic acid
Απομάκρυνση Τριφθοροξικού οξέος
Φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού
Φυσικές Επιστήμες
Προφάρμακα
Υγρή χρωματογραφία υψηλής πίεσης
GnRH
Peptide-carrier
GnRH-R
HPLC
Prodrugs
Solid phase peptide synthesis
Βιολογία
Μεταβολική αδρανοποίηση
Antioxidant
Bladder cancer
Γεμσιταμπίνη
Χημικοί συνδέτες/αποστάτες (Linkers/spacer)
Αμινοξέα
Κυτταροτοξικοί παράγοντες
Linkers/spacer
Παραπροϊόντα γουανιδίνο-ομάδας
Επιλεκτική οξείδωση σε τελική σερίνη
Selective oxidation at terminal serine
a-lipoic acid
2D NMR (HSQC, HMBC)
Χλωρομυρμηκικές ενώσεις (Chloroformates)
Σουνιτινίμπη
Traceless linker
Tumour targeting
Chemical Sciences
Εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών
Antihypertensive
Υβριδικά μόρια
Targeted drug delivery
Χημεία
Υποδοχέας εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών
Στόχευση όγκων
Receptor over expression
Chemical exchange
Χημική ανταλλαγή
1H NMR
Non-small cell lung cancer
Οξειδωτικό στρες
Cytotoxic agents
Gemcitabine
Molecular hybrid
Amino acids
Φαρμακοκινητική
Πετίδια-φορείς
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα
Υπερέκφραση υποδοχέα
Losartan
Biotransformation
Natural Sciences
TFA cleavage
Συγγένεια δέσμευσης
Βιοδραστικά βιο-συζηγή
Καρκίνος της ουροδόχου κύστης
ε-άμινο καπροϊκό οξύ
Captopril
Αντιυπερτασικά
Απαμίνωση
Binding affinity
13C NMR
In vitro
Φασματομετρία μαζών
Chloroformates
Guanidino side product
Εκλεκτική απελευθέρωση φαρμάκου
In vivo
Deamination
Metabolic inactivation
Boc-aminoxy acetic acid
Pharmacokinetics
Σύνθεση βιο-συζηγών
English
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων
University of Ioannina
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας
BY_NC_ND
National Documentation Centre (EKT)
National Archive of PhD Theses
Συλλογή ΕΑΔΔ



*Institutions are responsible for keeping their URLs functional (digital file, item page in repository site)